第18章 解热镇痛抗炎药.ppt

第十八章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs,掌握解热镇痛抗炎药分类及代表药掌握解热镇痛抗炎药作用机制掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用掌握其它解热镇痛抗炎药的作用特点,大纲要求,一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,解热镇痛抗炎药：,按化学结构分类：水杨酸类苯胺类呲唑酮类其他有机酸类,发展简史,1829年从柳树皮中提取出一种有效的糖苷类物质，水解生后生成水杨醇，通过体内代谢或化学处理转化为水杨酸。1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylicacid）1899年合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河20世纪50年代合成了吡唑酮类20世纪60年代合成了吲哚乙酸类20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,基本药理作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,前列腺素（prostaglandins，PGs）,前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。,1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物质，如PGE2可使血管扩张，毛细血管通透性升高，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。,NSAIDs,高浓度,低浓度,COX-1和COX-2的特性,抑制COX-1：引起胃黏膜损害、出血，损害肾脏抑制COX-2：解热、镇痛和抗炎,NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用,按药物对环氧酶作用的选择性分类：非选择性COX抑制药、选择性COX-2抑制药,一、解热作用：,可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。,感染原和细菌内毒素等外源性致热源,特点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,发热利弊利：反映机体的防御功能，热型有利诊断；弊：高热或长久低热消耗体力，小儿致惊；应用注意T39c(特别是小儿);持久发热及发热伴明显疼痛者。本类药仅对症治疗，注意标本兼治。,氯丙嗪,效应,抑制体温调节,解热,作用机制,抑制体温调节中枢,特点,1环境温度低降温环境温度越低，降温越显著可降发热、正常体温2高温环境升温,只降发热体温不降正常体温,用途,人工冬眠疗法（降温）,治疗发热,解热镇痛药与氯丙嗪降温作用比较,解热镇痛药,二、镇痛作用：,组织损伤、炎症或过敏,化学物质的生成和释放,PG,组织胺、缓激肽,致痛,感觉神经末梢,致痛,致痛,（PGE1、PGE2、PGF2）,痛觉增敏,解热镇痛药,（）,镇痛特点：1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.中等程度镇痛作用（强度弱于哌替啶）,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较？,三、抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切，能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,抗炎特点：a、对症治疗，可明显改善临床症状；b、无根治作用，亦不能阻止病程进展及合并症的发生。,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏,炎症（红斑、水肿、疼痛）,PG合成减少,四、其他NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。,第一节非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类二、苯胺类三、吲哚类四、芳基乙酸类五、芳基丙酸类六、烯醇酸类七、吡唑酮类八、烷酮类九、异丁芬酸类,阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸，acetylsalicylicacid）,水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。,口服吸收迅速。弱有机酸血浆蛋白结合率为90%肝脏代谢以代谢产物的形式经肾脏排出小剂量一级动力学消除大剂量零级动力学消除pH影响排泄,体内过程,1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿(1)解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等。(2)抗风湿作用强,较大剂量治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。,作用和应用,1.血栓素（TXA2）和前列环素（PGI2，血小板聚集抑制剂）是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。2.阿司匹林小剂量（3075mg/d）抑制血小板COX，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林抑制血管壁COX，使PGI2的生成减少，反促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,作用机制和作用特点：,2.抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。,3.其他作用：老年痴呆；先兆子痫,环氧酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物（PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板释放ADP,TXA2,血小板膜磷脂,胃肠道反应,水杨酸反应,凝血障碍,过敏反应,不良反应,瑞夷综合征,一、胃肠道反应1.直接刺激恶心、呕吐、上腹不适，大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。2.长期使用胃黏膜损伤（糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血）二、凝血障碍1.出血倾向多见2.有凝血障碍或出血倾向的病人、术前及产前等不宜。,三、水杨酸反应1.剂量过大导致2.中毒反应3.停药；静滴碳酸氢钠,碱化尿液，加速排出,头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等，总称为水杨酸反应,四、过敏反应1.皮疹2.阿司匹林哮喘3.禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者,何药治疗？,以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。,五、瑞夷综合征(Reyessyndrome)1.少见，但后果严重2.儿童，青年伴病毒性感染和发热3.慎用水痘，流行性感冒等病毒感染者,肝衰竭合并脑病儿童病毒感染发热禁用水杨酸类,1.香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、糖皮质激素2.甲氨蝶呤、呋塞米3.氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物,药物相互作用,对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。,对乙酰氨基酚（acetaminophen）,作用和应用解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。不良反应较少。,最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。,吲哚美辛（indomethacin）,选择性环氧酶-2抑制药,新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2抗炎作用强、解热镇痛作用弱、不良反应小,尼美舒利（nimesulide),布洛芬（