胰岛素和抗糖尿病药

胰岛素和抗糖尿病药，P375本章内容：1、糖尿病(Diabetes Mellitus)2、胰岛素(Insulin)3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类(Sulfonylureas) 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 3-2 双胍类(Biguanides)：苯乙福明，二甲双胍 3-3 -葡萄糖苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitors)： 阿卡波糖 3-4 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones) 罗格列酮4、新型降血糖药：GLP-1类似物和DPP-4抑制剂糖尿病以病因为依据:（四型）Type 1 diabetes mellitus 由于细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. （1）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （2）特发性糖尿病（原因未明确）Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗Type 1Type 2Age Onset 40Body WeightNormal or LessObesityInsulin LevelLowerNormal or Lower or HigherAutoimmunityYesNoType 3 diabetes mellitus 1、胰岛细胞功能基因异常 2、胰岛素作用基因异常 3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5、内分泌疾病 6、感染 7、非常见型免疫介导性糖尿病 8、其他伴有糖尿病的遗传综合征Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠（而不称为4型糖尿病）胰岛素Insulin, P375体内过程口服无效，皮下注射吸收快，起效迅速。消除：肝肾药物作用通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。受体可二聚化、自身磷酸化药理效应1.代谢作用糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧酵解、糖原合成,抑制糖原分解、异生血糖；脂肪代谢：促合成、抑分解游离脂肪酸，酮体；蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解；促K+内流，提高细胞内K+浓度。2.促生长作用：结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。是生长激素、性激素的辅助临床应用1. 糖尿病 各型均有效。 1型； 饮食及口服药物不能控制的2型(重症) 酮症酸中毒时； 合并感染、应激时； 全胰腺切除引起的继发性糖尿病(3型)2.细胞内缺K+（GIP） 防治心梗时心律失常。GIP：葡萄糖、胰岛素、钾离子(氯化钾)不良反应不良反应1.血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。2.反应性高血糖(剂量不当，血糖降低后体内升血糖物质释放反而使血糖)3.过敏:一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。4.胰岛素耐受（抵抗性） 急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。5.脂肪萎缩(注射部位,女男).应用高纯度胰岛素反应减少此反应甚至促进恢复(猜测并不是胰岛素的作用，可能由制剂杂质引起)注意事项增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）；拮抗其作用： 噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）； 糖皮质激素，肾上腺素，受体激动药（升高血糖）。磺酰脲类sulfonylureas, P380双胍类biguanides, P382体内过程口服吸收良好，2-6h达峰，血浆蛋白结合率高，肝代肾排氯磺丙脲大部分原形肾排，易蓄积，除此以外消除快药理效应 降血糖：对胰岛功能尚存者，促B细胞释放Insulin；增强其作用；（降低代谢；增强靶细胞的敏感性；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素）.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 .影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性预防、减少并发症。仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。.促组织摄取葡萄糖； .增加无氧酵解；.减少肠道葡萄糖吸收；.减少肝内糖异生；.增强胰岛素作用； .拮抗胰高血糖素。二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.临床应用1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。2.尿崩症（氯磺丙脲）。1. 用于轻、中度2型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。2. 也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人 增强疗效，减少胰岛素用量。不良反应胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查肝功。低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。长效制剂突发性严重低血糖死亡，不可逆脑损伤，需反复注射葡萄糖解救。1. 一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收巨幼红细胞贫血。2. 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。3. 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。苯乙双胍控制使用（每日不超过75mg）。注意事项1. 蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。2. 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄同类药物一代： 甲苯磺丁脲 (tolbutamide，D-860, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide）二代： 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列喹酮（gliqridone，糖适平） 格列齐特（gliclazide，达美康）二甲双胍（甲福明、降糖片）丁双胍（丁福明）；苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）有些国家停用。Alpha葡萄糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitors, P382阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)噻唑烷二酮类thiazolidinediones, P383胰岛素增敏剂药理效应在小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶延缓葡萄糖产生血糖。1.降血糖 改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 机制未明，可能是过氧化物增殖体活性受体(PPAR)的激活剂。2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。 用于他药疗效不佳的型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低。临床应用1. 轻，中度2型病人，单用餐后血糖值，波动。2. 用胰岛素、磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。不良反应1. 产气腹胀，嗳气，排气增加。2. 慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。3. 本身不易引起低血糖，但与其他降糖药合用协同降糖低血糖，需补葡萄糖。相似药物罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)恩格列酮(englitazone)环格列酮(ciglitazone)GLP-1（胰高血糖素样肽1）类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽DPP-4（二肽基肽酶4）抑制剂：西他列汀 沙格列汀药物作用GLP-1由小肠L细胞合成分泌，作用于胰岛A,B细胞、胃肠道、中枢神经系统、心脏等，间接降低血糖的作用。GLP-1被DPP-4灭活1. 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用；2. 葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用；3. 延缓胃排空；4. 改善细胞功能；5. 增加细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）。6. 此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重【糖尿病临床表现】1、代谢紊乱综合症：胰岛素 高血糖多饮,多食,多尿, 体重减轻；2、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒3、慢性并发症： （1）糖尿病肾病 （2）糖尿病视网膜病变 （3）糖尿病性心脏病变 （4）糖尿病性脑血管病变 （5）糖尿病神经病变 （6）眼的其他病变 （7）糖尿病足【实验室检查】1、尿 肾糖阈：血糖 160180mg/dL2、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标3、口服葡萄糖