幽门螺杆菌与胃粘膜屏障.ppt

幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障,浙江省消化病学术中心,18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”,“胃液为什么不能消化自身?”,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1.WertherLJ.TheMountSinaiJournalofMedicine.2000;67(1):41-532.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1855年法国实验生理学家Bernard提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”,“胃象瓷器一样耐腐蚀!”,攻击-防御因子的平衡是维护胃健康的基础,1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻击-防御因子平衡理论,1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-68.,1964年Davenport发现：“胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”1,1975年美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现：“前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”2,1.DavenportHW.Digestion.1972;5:1622.RobertA.Gastroenterology.1977;77:764,“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现,全面阐述胃粘膜保护机制,1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障：根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复分为五个层次,WallaceJL,GrangerDN.Thecellularandmolecularbasisofgastricmucosaldefense.FASEB,1996;10:731-40胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2,1.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+HCO3-,减慢H+扩散,形成pH阶差,表层:糖蛋白次层:磷脂,1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：19922胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33,1.Digestion,1986,35:182-82.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层HE,运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,1.ClassificationandGradingofGastritis,theupdatedSydneySystem.AmericanJournalofSurgicalPathology,1996,20(10):1161-812.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,NormalMildModerateMarked,EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：,1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子1,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。,bFGF(basicFibroblastGrowthFactor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF，促进肉芽组织内新生血管生成,1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子2,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1遍布胃上皮,TFF2远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3全小肠和大肠上皮,1国外医学药学分册，2001，28（5）：257632胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP),HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971,胃粘膜表面的完整性,上皮细胞紧密联结上皮修复过程粘膜血流HCO3分泌胃粘液,粘液(0.10.2mm厚胶质层),上皮细胞分泌（HCO3-)来自腔面的侵蚀粘液为一种粘膜屏障-粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）,动态平衡维持,粘液凝胶,小的离子和溶质可通过胃蛋白酶无通透性胃粘膜表面有连续的粘液层HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层,胃粘膜糖蛋白,由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物亚单位糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶,胃粘膜表面活性磷脂（SAPL),提高胃粘膜疏水性减低粘液H的通透性SAPL主要成份是磷脂酰胆碱（卵磷脂）（3435）磷脂酰乙醇胺（1532）,SAPL来源,粘液颈细胞壁细胞的层状小体主细胞,屏障破坏因素,胆盐、乙醇、NASIDs阿司匹林-破坏SAPL降低凝胶的疏水性其致溃疡作用可被下列物质抑制二棕榈酰卵磷脂食物中的磷脂(牛奶、香蕉、蛋类)PGE2促进SAPL分泌,HelicobacterPylori,Hp寄生宿主,人主要宿主试验动物：猫、猴圈养动物：羊是主要宿主羊血清Hp抗体阳性率100（32/32）羊乳HpDNA()率60%（38/63）羊肉HpDNA()率30%（6/20）羊乳、羊胃液中可培养(+)昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp,M.F.GO.2002,H.PyloriiseasilydiagnosedonStandardGastricMucosalBiopsy,HematoxylinTheEuropeanHelicobacterPyloriStudyGroup(EHPSG).AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐1、极力推荐2、劝告(建议)3、不确定,Maastricht-共识,MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,推荐基于五个水平的证据,1、设计良好、有适当对照的研究；2、设计良好的定群或病例对照研究，稍有缺陷的研究，或有说服力的间接证据;3、病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；4、临床经验；5、无充足证据支持。,Maastricht-共识,MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,指征（Hp阳性）证据科学性DU/GU(活动或不活动，包括有并发症史者）1胃MALT淋巴瘤2萎缩性胃炎2胃癌术后3胃癌患者的一级亲属患者3患者希望治疗（与患者的内科医师商讨后）4,一、极力推荐的指征,Maastricht-共识,根除治疗指征,MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,1、功能性消化不良：根除幽门螺杆菌：是一种合适的选择2可使部分患者获得长期症状改善2,二、劝告（建议）的指征和有关情况说明,Maastricht-共识,MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,2、非甾体类抗炎药(NSAIDs)根除幽门螺杆菌服用NSAIDs前，减少溃疡发生率2单纯根除Hp对服用NSAID的高危者不足以预防溃疡复发出血2不能增强继续服用NSAID、接受抗酸分泌治疗中患者GU或DU的愈合1幽门螺杆菌和NSAID是消化性溃疡发生的两个独立的危险因素2,Maastricht-共识,MalfertheinerP,etal.AlimentPharmacolTher2002;16(2):167-80,未经调查的消化不良,年龄30%地区，宜用含阿莫西林方案,幽门螺杆菌治疗失败的主要原因,治疗依从性差细菌对药物产生耐药性,规范化治疗是彻底根除幽门螺杆菌的关键,幽门螺杆菌感染需要规范化治疗,国际上有关幽门螺杆菌感染的诊疗指南，如2000年Maastricht-共识国内全国幽门螺杆菌科研协作组于1999年达成幽门螺杆菌若干问题的共识意见1997年亚太地区有关幽门螺杆菌感染处理的共识,幽门螺杆菌感染规范化治疗的结果,细菌根除率,细菌耐药率,细菌再感染率,不良反应发生率,治疗方案A(35例),雷贝拉唑10mg羟氨苄青霉素1g(青霉素过敏者用呋喃唑酮0.1g)克拉霉素0.25g每日2次，共5天,治疗方案B(40例),奥美拉唑20mg羟氨苄青霉素1g(青霉素过敏者用呋喃唑酮0.1g)克拉霉素0.25g，每日2次，共7天,H.pylori根除率,结果,94.2%,88.2%,(33/35例),(35/40例),B组,A组,症状缓解率,0,20,40,60,80,100,GisbertJP,etal.AlimentPharmacolTher.2003,17:751-764,Systemicreview:Rabeprozole-basedtherapiesinHperadication,75%,44%,72%,72%,78%,0%,10%,20