预防ASCVD-跳出血脂看他汀

预防ASCVD事件-跳出血脂看他汀,巫嘉陵2014.11.15,什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）,预防ASCVD事件,病例简介,主诉：突发言语含混、左肢不利8天现病史：患者于入院前8天晚饭后突发言语含混，左上肢不能抬举持物，左下肢不能站立，不伴头痛、视物模糊，无抽搐及神志不清，查头CT未见出血，在发病后4小时予阿替普酶75mg静脉溶栓配合常规抗血小板和对症治疗。现左肢可在床面平移，为进一步治疗转入我科。,流行病学特点,神经科查体,一般情况：神清，轻度构音障碍，高级神经功能正常（MMSE评分27分，MoCA评分28分）颅神经：左鼻唇沟浅，伸舌左偏，余项正常运动及反射：左肢近端肌力II级，远端0级，肌张力轻度增高，左上肢腱反射（+），左下肢腱反射（+），Babinski征（+）。感觉：左半身痛觉及振动觉减退,MRI:右侧基底节区及侧脑室旁急性梗死灶,MRA:大致正常,实验室检查,辅助检查,病因和发病机制,吸烟饮酒家族高血压肥胖高同型半胱氨酸脂代谢紊乱（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未见明显血管狭窄,临床困惑,如何进行二级预防,抗栓？调脂？LDL1.55mmol/L抗炎？,患者不需要一成不变的预防,个体化,病因学分析,规范化治疗方案,发病机制,右侧大脑中动脉M1段局限狭窄,高分辨率头MRI(01.10),发病机制,病因和发病机制,吸烟饮酒家族高血压肥胖高同型半胱氨酸脂代谢紊乱（高甘油三酯、低高密度脂蛋白）TCD未见明显血管狭窄脑供血动脉狭窄,动脉粥样硬化心血管疾病,AtheroscleroticCardiovascularDisease（ASCVD）,病因学分析,监测血压、血糖、血脂地中海饮食，戒烟、限酒控制体重，适度锻炼阿司匹林100mgQD阿托伐他汀40mgQN,二级预防方案,什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）,预防ASCVD事件,2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险再次强调并只推荐他汀类药物在更广泛的人群中使用，以降低LDL-C及动脉粥样硬化性心血管疾病的重要性。,临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,StoneNJ.Circulation.2013Nov12.,基于RCT证据指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,StoneNJ.Circulation.2013Nov12.,新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据,1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:243745.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:142535.9.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.Epubaheadofprint,无证据,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,血脂异常的治疗进入了预防ASCVD的新时代,降低胆固醇,降低ASCVD风险,指南视角,卒中治疗从干预危险因素到干预动粥进程的重要研究,SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9,卒中治疗从干预危险因素到干预动粥进程的重要研究,1997.1.12007.12.30在卒中预防41(6):1193-9,卒中治疗从干预危险因素达标到干预动粥进程可显著逆转斑块,控制危险因素为目的,干预动粥进程,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,斑块进展率迅速降低,斑块进展率大幅增加,SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9,研究结论和启示,卒中治疗从干预危险因素达标到干预动粥进程可显著逆转斑块积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大,临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据,启示,SpenceJD,etal.Stroke.2010Jun;41(6):1193-9,关键因素,50%,有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素,LDL-C,强效他汀,减少ASCVD事件,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.,稳定逆转斑块,他汀获益已被反复证实，故指南只对他汀治疗做明确推荐,OKeefeJHJr,etal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-6ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.,再次证明了他汀类药物更有效降低LDL-C，可稳定逆转动脉粥样硬化，从而减少心血管疾病的发生。,什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）,预防ASCVD事件,JART,COSMOS,疾病随时间进展,早期病变,疾病确诊,应用不同检测技术、在不同疾病进程中均充分证实瑞舒伐他汀可显著稳定逆转动脉粥样硬化,中国REACH研究还证实了瑞舒伐他汀使富含脂质核心退缩从而改善斑块稳定性的作用,CrouseJR,etal.JAMA.2007;297(12):1344-53.NissenSE,etal.JAMA2006;295:155665NichollsSJ,etal.CurrMedResOpin.2011Jun;27(6):1119-29,颈动脉内膜厚度(cIMT)B超,血管内超声(IVUS),核磁共振成像(MRI),ARTMAP,4.UnderhillHR,etal.AmHeartJ.2008;155:e1-85.KiniAS,etal.JAmCollCardiol.2013;62(1):21-9.,亚裔证据,中国荟萃分析,亚裔人群能够安全的他汀剂量范围内稳定逆转斑块数据,JART延长研究,背景：JART研究结果显示，瑞舒伐他汀强化降脂治疗12个月较普伐他汀的常规治疗更有效延缓IMT进展目的：评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度方法：主要终点：平均IMT自基线至24个月的变化,NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,JART延长研究结果：常规剂量瑞舒伐他汀有效逆转动脉粥样硬化进展,NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.,瑞舒伐他汀普伐他汀,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=7.9mg,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,COSMOS研究,主要终点：采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化,CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白,TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,COSMOS结果：瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆转斑块,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,亚洲人群，常规剂量,TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,REACH研究:低剂量瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管滋养管的影响：一项前瞻性MRI临床研究,研究背景多项研究证实强化他汀治疗可延缓或逆转动脉粥样硬化的进展，但少有研究既评估低剂量他汀逆转疾病的作用，又评估其对血管滋养管的影响研究方法,Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013,MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量,研究结果斑块体积与基线相比无显著变化(P0.05),瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量,REACH结果：低剂量瑞舒伐他汀(20mg/d)有效降低LDL-C、改善斑块成分、延缓斑块进展,Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013,研究结论MRI首次用于分析中国患者的动脉粥样硬化逆转情况低剂量他汀治疗中国患者对斑块体积和成分、血管滋养管的获益与西方患者采用强化他汀治疗的疗效相似,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块,瑞舒伐他汀(20mg)稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块的研究,1.Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013；2.NoharaR,etal.CircJ.2012;76(1):221-9;3.NoharaR,etal.CircJ.2013;77:1526-33.4.TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.5.LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.6.HongYJ,etal.CircJ.2011;75(2):398-406.,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,什么是ASCVD事件预防ASCVD事件的新策略（从血脂到血管）瑞舒伐他汀对亚裔人群预防ASCVD的证据他汀类药物的多效性（从血管到神经）,预防ASCVD事件,关键因素,50%,有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素,LDL-C,强效他汀,减少ASCVD事件,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-13.StoneNJ.Circulation.2013Nov12.,稳定逆转斑块,2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新,JauchEC,etal.Stroke.2013;44(3):870-947.,他汀改善功能预后机制与多效性有关,他汀类药物的多效性机制,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,调节细胞的活化、增殖、细胞骨架的改造、胞内信号传递及膜运输等多种过程。,甲羟戊酸途径,甲羟戊酸,类异戊二烯,三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白的活性,Ras及Rho激酶,他汀类药物,神经元,内皮细胞,胶质细胞,细胞外基质,神经保护,血管保护,胶质保护,他汀类药物的保护机制,小胶质细胞,他汀类药物的保护机制,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,血管再生神经再生突触再生,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,血管保护,对照组,MCAO组,MCAO+他汀组,溴脱氧尿苷（BrdU）标记的内皮细胞,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,类毛细血管生成实验,血管保护,对照组,他汀组,他汀+抗VEGFR2组,他汀+抗L-NAME组,他汀+抗VEGFR2+抗L-NAME组,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,神经保护,MCAO组,MCAO+他汀组,MCAO组,MCAO+他汀组,脑室下区,齿状回,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,神经保护,Akt通路,齿状回,BrdU,TUJ1,BrdU+TUJ1,Erk通路,他汀类药物的保护机制,StatinsInduceAngiogenesis,Neurogenesis,andSynaptogenesisafterStroke.AnnNeurol.2003,53(6):743-51.,突触再生,MCAO组,MCAO+他汀组,内皮细胞的保护,Therapeuticneovascularizationbynanotechnology-mediatedcell-selectivedeliveryofpitavastatinintothevascularendothelium.ArteriosclerThrombVascBiol.2009，29(6):796-801.,内皮细胞的保护,Therapeuticneovascularizationbynanotechnology-mediatedcell-selectivedeliveryofpitavastatinintothevascularendothelium.ArteriosclerThrombVascBiol.2009，29(6):796-801.,-平滑肌肌动蛋白（-SMA）,内皮细胞粘附分子（CD31）,statin-NP的保护作用,内皮细胞的保护,Therapeuticneovascularizationbynanotechnology-mediatedcell-selectivedeliveryofpitavastatinintothevascularendothelium.ArteriosclerThrombVascBiol.2009，29(6):796-801.,eNOS抑制剂或eNOS基因敲除组小鼠没有显示statin-NP的保护作用,Akt通路激活,eNOS活化,内皮细胞的保护,Therapeuticneovascularizationbynanotechnology-mediatedcell-selectivedeliveryofpitavastatinintothevascularendothelium.ArteriosclerThrombVascBiol.2009，29(6):796-801.,血管内皮生长因子（angiogenesis）,成纤维细胞生长因子-2（arteriogenesis）,单核细胞趋化蛋白-1（arteriogenesis）,MMP的调控,EffectsofatorvastatinonpathologicalchangesinbraintissueandplasmaMMP-9inratswithintracerebralhemorrhage.CellBiochemBiophys，2012，62:8790.,不同剂量他汀对ICH后脑水含量的影响,不同剂量他汀对ICH后血清MMP-9含量的影响,MMP的调控,EffectsofatorvastatinonpathologicalchangesinbraintissueandplasmaMMP-9inratswithintracerebralhemorrhage.CellBiochemBiophys，2012，62:8790.,ICH后血清MMP-9含量与脑水含量的相关性,MMP的调控,EffectsofatorvastatinonpathologicalchangesinbraintissueandplasmaMMP-9inratswithintracerebralhemorrhage.CellBiochemBiophys，2012，62:8790.,对照组大鼠神经元线粒体呈嵴和内质网扩大，细胞核中染色质凝聚,阿托伐他汀组神经元细胞核染色质凝聚减少，线粒体基本正常,LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO生物活性,降低LDL-C，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程,他汀类,减轻星型胶质细胞增生,Attenuationofastrogliosisandmodulationofendothelialgrowthfactorreceptorinlipidraftsbysimvastatinaftertraumaticbraininjury.JNeurosurg.2010，113(3):591-7.,减轻星型胶质细胞