二甲双胍50年

二甲双胍:金标准庆祝临床应用50年,二甲双胍历史和传承,Slide3,山羊豆：双胍早期研究的灵感,山羊豆山羊芸香，西班牙三叶草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法国紫丁香和教授杂草,BaileyCJetal.PractDiabetesInt2004;21:115-7HaddenDR.JRCollPhysiciansEdinb2005;35:258-60PadfieldCJ.GuysHospRep1964;113:45-54,山羊豆碱和二甲双胍的化学结构,NH2CNHCH2CHC,NH,CH3,CH3,NH2CNHCN,NH,NH,CH3,CH3,山羊豆碱,二甲双胍,人类应用山羊豆碱的早期数据,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病(非高脂肪餐),糖尿病(高脂肪餐),非糖尿病,服药后时间（小时）,血糖(mmol/L),MullerH,ReinweinH.ArchExpPathPharmacol1927;125:212-28,二甲双胍近期的历史,首次应用于T2DM1957,1960证实改善胰岛素作用,证实抗高血糖非致低血糖作用1980s,1995进入美国,心血管保护作用(UKPDS34)1998,2002首次证实具有预防2型糖尿病发病的潜在作用(DPP),Glucophagemonograph;IDF()NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9,多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病和前糖尿病的基础治疗药物(IDF,ADA/EASD)200507,IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes,最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察,最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好，同时对各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中，二甲双胍是否能占有一席之地，现在说来为时尚早。,Lespremiersessaissurlhommesontencours.Leproduitestremarquablementbientolretsonactivitsurlesucresanguinatretrouvechezlesdiabtiquesdetoustypes.IlestencoretropttpoursavoirsilaNNDGaurasaplacedansletraitementdudiabte.,SterneJ.MarocMed1957;36:1295-6,Slide8,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1),血糖(mmol/L),JeanSterne医生治疗的四名糖尿病人,SterneJ.Therapie1959;14:625-30,%Patients,糖尿病病程(y),干预成功：定义为未接受胰岛素治疗的患者尿糖完全转为阴性，或胰岛素治疗的患者完全改用二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到10g/天，或胰岛素的用量减少,干预成功,部分成功,干预失败,AzeradE,LubetzkiJ.PresseMed1959;67:765-7,二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2),N=88,Slide10,二甲双胍节省胰岛素的最早证据,0,1,2,3,4,5,6,0,3,6,9,12,15,18,二甲双胍500mg片/日(),胰岛素剂量U/日(),血糖(mmol/L),二甲双胍剂量,血糖水平,胰岛素剂量,治疗天数,SterneJ.Therapie1959;14:625-30,胰岛素治疗的2型糖尿病人,二甲双胍抗高血糖作用的早期证据,二甲双胍3000mg,最大平均变化2.3mmol/L(21%),服药后时间（小时）,空腹血糖(mmol/L),正常血糖范围(46.1mmol/L),0,2,4,6,8,10,12,14,0,1,2,3,4,血糖控制不佳糖尿病组(n=15),血糖良好控制糖尿病组(n=7),非糖尿病组(n=10),RambertPetal.LaMedecinenFrance1961;September:2937RambertPetal.SemainedesHpitaux1961;37:247-54,二甲双胍化学与药代动力学,二甲双胍的立体物理特性,NH2CNHCN,NH,NH2,CH3,CH3,Metformin二甲双胍,NH2CNHCN,NH2,NH,H,Phenformin苯乙双胍,PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).,Slide14,二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异,BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27,Slide15,二甲双胍口服的药代动力学,Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage),二甲双胍的组织分布,WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.,组织二甲双胍浓度(nmol/kg),服后2h,服后8h,服后24h,小鼠二甲双胍50mg/kg口服,二甲双胍抗高血糖作用作用机制,二甲双胍针对2型糖尿病病理生理中的主要内分泌缺陷,高血糖,肝脏,肌肉,二甲双胍减少,肝糖产生增加,葡萄糖摄取减少,脂解作用增加,脂肪,二甲双胍增加,二甲双胍减少,0,5,15,20,0,10,20,30,40,全身葡萄糖利用率,葡萄糖有氧代谢,葡萄糖无氧代谢,mmol/kg/min,mg/kg/min,mg/kg/min,GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35,*,*p0.05vs.placebo,治疗前,安慰剂或二甲双胍治疗1月后,Plac,Met,Plac,Met,0,5,15,20,25,10,*,Plac,Met,二甲双胍对胰岛素敏感性的影响,二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究,HbA1C,p0.01,肝糖输出,p0.02,胰岛素介导的葡萄糖摄取,p0.05,葡萄糖无氧利用,p0.05,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,安慰剂,二甲双胍,(mg/kg/min),(%),(mg/kg/min),(mg/kg/min),12周治疗,JohnsonABetal.Metabolism1993;42:1217-22,二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响,HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9,mmol/m2/min,p=0.0009,p=0.0002,不同胰岛素水平时二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响,胰岛素输注率(mU/kg):00.83.2血浆葡萄糖(mmol/L):二甲双胍:安慰剂:9.9*5.55.2,胰岛素介导的葡萄糖利用(mg/m2/min),安慰剂,二甲双胍,*,0,100,200,300,400,Hother-NielsenOetal.ActaEndocrinol(Copenh)1989;120:257-65,*p0.01,二甲双胍对葡萄糖清除率的影响,空腹血糖,胰岛素敏感性,安慰剂,二甲双胍,基线值,HbA1C,葡萄糖平均清除率,p0.0001,p=0.03,p=0.003,p=0.036,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,14,0,10,20,30,40,50,60,70,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,mL/kg/min,%,mmol/L,%,NagiDKetal.DiabetesCare1993;16:621-9,Slide24,二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的实验证据,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,空肠,小肠,回肠,大腿,隔肌,脂肪,大脑,肠粘膜,肌肉,其他组织,葡萄糖利用率(二甲双胍/对照)a,a静脉葡萄糖耐量试验时，二甲双胍和对照小鼠不同组织器官2脱氧葡萄糖累积均值比值；p值：二甲双胍与对照对比。NS：无显著性,p0.05,p0.05,p0.05,p=NS,BaileyCJetal.BrJPharmacol1994;112:671-5,Slide25,二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白1（OCT1）进入细胞,OCT1+/+(100%),OCT1+/,OCT1/,OCT1+/+奎尼丁,%OCT1+/+细胞摄取的二甲双胍,-4,-3,-2,-1,0,1,OCT1+/+,OCT1/,p=0.012,培养肝细胞摄取二甲双胍,二甲双胍对小鼠血浆葡萄糖的影响,D血浆葡萄糖(mmol/L),生理盐水,二甲双胍,均值比较,ShuYetal.JClinInvest2007;117:1422-31,0,20,40,60,80,100,二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK),运动,缺氧/缺血,AMP:ATP比值,AMP结合到AMPK,LKB1介导172位苏氨酸残基磷酸化,能量消耗能量储存,AMPK活化,Thr-172,AMPK(失活),Thr-172,AMPK(活化),AMP,P,LKB1,LongYCetal.JClinInvest2006;116:1776-83HardieDGetal.JCellSci2004;117:5479-87BoothFWetal.ProcNutrSoc2004;63:199-203,二甲双胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK,*p0.05vs.基线;aP从图表上估计的百分率改变;b高胰岛素正糖钳夹期间的数据,MusiNetal.Diabetes2002;51:2074-81,二甲双胍与脂肪酸代谢,血浆FFA(mmol/L),血浆FFA转换率(mmol/kg/min),*,*,*p1月二甲双胍(单药治疗或联合治疗)二甲双胍47,846病人年其他抗糖尿病药物38,221病人年无乳酸酸中毒发生不同治疗组乳酸酸中毒发生率的估计上限相似二甲双胍：6.3/100,000病人年其他治疗：7.8/100,000病人年,SalpeterSetal.CochraneDatabaseSystRev2006:CD002967,Slide36,二甲双胍主要禁忌症,可能导致组织缺氧的急或慢型疾病,如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克肝功能不全,急性酒精中毒,酗酒肾功能衰竭或肾功能异常血清肌酐1.5mg/dl（男性）or1.4mg/dl(女性）可能影响肾功能的急性情况(如脱水，严重感染，休克，静脉注射碘造影剂)哺乳，糖尿病酮症酸中毒，糖尿病前驱昏迷，二甲双胍或其赋形剂过敏,二甲双胍的未来潜在新适应症糖尿病预防,Slide38,美国糖尿病预防计划（DPP研究）,3234例IGT,二甲双胍+标准生活方式建议,安慰剂+标准生活方式建议,强化生活方式建议,双盲,随机,开放,DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403,Slide39,糖尿病危险vs标准生活方式(%),p60,空腹血糖(mmol/L),5.36.1,6.17.0,BMI(kg/m2),226.0%,临床表现,生活方式干预减轻体重510%30分钟/日中度体育运动,生活方式干预(同上)和/或二甲双胍850mgb.i.d.,干预措施,糖尿病前期的治疗:ADA指南,NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9,二甲双胍的未来潜在新适应症多囊卵巢综合症(PCOS),Slide46,二甲双胍治疗PCOS的理论依据,胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要内分泌缺陷改善胰岛素抵抗是二甲双胍主要作用机制二甲双胍节省胰岛素和减轻高胰岛素血症二甲双胍不增加体重二甲双胍不导致低血糖,Slide47,二甲双胍对PCOS患者胰岛素敏感性的影响,空腹胰岛素(mU/mL),胰岛素敏感性(M/Iratio,mmol/kg.min/mU/mL),p=0.057a,p=0.024a,a组间差异(ANOVA),MoghettiPetal.JClinEndoc