呼吸道病毒感染的致病机理及中药

04.06.2020，1，呼吸道病毒感染的原因机制和中药作用目标的探讨北京中医药大学东方医院呼吸科史利卿，04.06.2020，2，主题， 引言分析呼吸道病毒感染的原因机制认识治疗目的和中医作用目标的研究中医证候学特征观察04.06.2020，3，前言呼吸道病毒感染是临床常见病、多发病，在所有急性呼吸道感染中，90%-95%是由病毒引起的目前，细菌感染多能得到有效的治疗和控制，而病毒感染性疾病越来越成为危害人类健康的重要因素。 近年来流感的发生呈活跃状态，流感的流行严重影响着人们的生活工作和健康，2003年发生的“传染性非典型肺炎”(SARS )引起了全世界的高度关注，而对这种疾病的研究包括流行病学、病因病理、诊断治疗、药物开发等多方面04.06.2020，4，认识原因机制，基本认识：呼吸道病毒感染的原因机制有两种：一是病毒侵入呼吸道后对呼吸道的直接损伤；二是生物和侵入病毒相互作用引起的病变，包括炎症反应、免疫损伤。 致病机制认识的新进展炎症和免疫：病毒感染后的直接损伤已经众所周知，而感染后炎症和免疫损伤的发生及其机制，特别是在细胞因子的感染和炎症发生过程中的作用越来越受到关注。 有很多研究报道。 04.06.2020、5、病原机制识别新进展炎症和免疫、实验研究：国外文献报道，腺病毒感染模型小鼠，在肺早期浸润阶段，肺无病毒增殖，小鼠肺中和血浆中检测出高效的IL-1、IL-6、TNF- 流感病毒FM1小鼠肺适应株感染小鼠后，可引起呼吸道和肺的实质损伤和支气管炎和肺炎的发生。 确认了病毒本身和由病毒感染产生的细胞因子在一定程度上参与炎症反应，细胞因子发挥着重要的作用2。 04.06.2020，6，病原机制认识新进展炎症和免疫，实验研究：纯化的流感病毒神经氨基酸酶中巨噬细胞为IL-1，TNF-3； 全病毒在外周血的单核细胞中诱导IL-1、IL-6、TNF-4，使肺上皮细胞产生TNF-5。 因此，免疫细胞和感染的上皮细胞是病毒感染后前炎症因子的来源。 国内相关研究显示，流感病毒感染小鼠后，发生典型的呼吸器官炎症变化，且病毒感染后小鼠血浆中的某些细胞因子水平(特别是TNF-发生了明显变化) 6，7 。 04.06.2020，7，病原机制识别新进展炎症和免疫，实验研究炎症和细胞因子： IL-1，TNF-等炎症因子扩张局部血管，通透性增加，补体、急性期蛋白等渗出到血浆的同时，这些细胞因子激活血管内皮细胞和白细胞， 增加细胞表面黏附分子的表达，加强白血球与血管内皮细胞的黏附8，使大量中性粒细胞和单核细胞渗透到外面。 适度的细胞因子的产生会引起炎症反应，增强局部抗感染免疫，而细胞因子的过度产生会引起严重的病理性损伤。 流感病毒肺炎模型小鼠肺部炎症的程度与支气管肺泡冲洗液中TNF的水平一致，证实用TNF抗体治疗可以减轻肺部炎症的变化。 04.06.2020，8，病原机制认识的新进展炎症和免疫，实验研究IL-10是重要的抗炎因子，对促进炎症介质的释放有抑制作用，如IL-10能明显抑制内毒素血症时的发热反应，IL-6、IL-8、TNF-的分泌和粒细胞聚集在广泛抑制上述炎症介质的同时，使IL-1ra、sTNFR等2炎症介质10上升，有利于体内炎症因子和抗炎因子的平衡。04.06.2020，9，病原机制认识的新进展炎症和免疫，临床研究病毒感染和SIRS :近年来，感染因素引起的炎症性反应日益受到重视，重症者可引起全身炎症性反应综合征(SIRS )。 许多学者认为SIRS的发生与一些细胞的激活和多种炎症介质的失控性释放有关，TNF、IL-1、IL-6、IL-8等11，病毒作为诱发因素之一与SIRS的发生密切相关。 另一项关于病毒性上呼吸道感染的临床研究显示，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-明显增高，治疗后在正常下降的同时，临床症状改善12。 04.06.2020，10，病原机制认识的新进展炎症和免疫、临床研究“传染性非典型性肺炎”(SARS )的病因基本上是由变异冠状病毒感染引起的，但发病机制和病原机制尚不清楚。 随着临床和基础研究的深入，许多学者发现病毒感染后人体免疫状态的变化是其重要的原因机制。 包括t淋巴细胞数量、t细胞亚群、细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-)等变化。 指出了免疫过剩引起的免疫损伤是重要的原因机制。 糖皮质激素在SARS治疗中的主要作用可能抑制机体过激的免疫反应，特别是细胞免疫反应。 04.06.2020，11，在总结病原机制识别的新进展炎症和免疫、呼吸道病毒感染过程中，其病原机制非常复杂，除了病毒直接损伤外，免疫损伤也是其重要的病原机制。 病毒的各种结构蛋白可以在体内诱导细胞和体液的免疫应答。 但是，病毒诱发的免疫应答除了引起免疫保护作用外，还引起一定的免疫病理损伤。 感染过程中免疫细胞释放出多种细胞因子，它们之间存在复杂的网络关系，决定着疾病的发生、发展和预后。 04.06.2020、12、病原机制识别的新进展炎症和免疫，以及各种t细胞亚群也在感染过程中起着重要作用，Th1、Th2体内响应失衡可能是某些病毒感染的重要环节。 Th1细胞分泌IL-2、IFN-等，激活CTL细胞、巨噬细胞，增强NK细胞的活性，促进细胞免疫应答的Th2细胞分泌IL-4、IL-10等，促进体液免疫应答。 Th1、Th2细胞通过分泌细胞因子相互抑制。 04.06.2020，13，治疗目的和切入点，病毒病原的治疗病毒致病机制的治疗免疫调节临床症状的治疗对症治疗，04.06.2020，14，中西药治疗的研究现状和分析，西医治疗：对症治疗和抗病毒化学治疗为主要常用的抗病毒化学治疗药物主要是核苷类、金刚烷胺类和神经酰胺酸酶抑制剂。 对症治疗药多以解热止痛药为主要成分，新康泰克等仅在“快克”等少数品种中添加了“金刚烷胺”等抗病毒成分。 在治疗学上，病毒在细胞内增殖，药物在体液中不起作用，所以不进入细胞内就无效，另外，如果不在病毒体内的初期阶段(发病48小时以内)使用就没有治疗效果，所以抗病毒药的临床效果有限。 对症治疗反复出现发烧等临床症状，病程拖延，有一定副作用等不足。 04.06.2020、15、中西药治疗的研究现状和分析、中医药治疗过去有着长期大量的临床经验，到东汉张仲景伤寒论为止有了治疗门诊热病的合理处方药物记录，近现代有更多的研究。 病毒性呼吸道感染被认为属于中医外感热症的范畴，呼吸道病毒是风热症之邪的辩证治疗主要采用宣肺解表、清热解毒、活血化淤泥、扶正去邪几个法则的治疗药包括中药复方、单味药、中药提取物等。 常用的中医药和中药注射剂有感冒清热冲剂、柴胡饮冲剂、感冒解热冲剂、银仰散、抗病毒内服液、板兰根冲剂等，有较好的临床疗效，副作用报道少1314。04.06.2020，16，中西药治疗研究现状和分析，中药药效学机制研究：多项研究表明，许多中药具有解热镇痛、抗病毒及免疫调节作用。 其中免疫调节作用更加引人注目。 其中甜瓜霜解热灵、双黄连口服液、双黄连粉注射剂、鱼腥草注射液、琥珀宁注射液、清开灵注射液等有药物抗病毒作用研究报告1314。 免疫学研究表明，流感病毒感染小鼠后，典型呼吸器官发生炎症变化，中药治疗后炎症减轻，且病毒感染后小鼠血浆中炎性因子IL-1、TNF-水平上升，抗炎因子IL-10含量减少，中药治疗后IL-1、IL-10含量减少提示中药可能通过免疫调节作用产生疗效。 04.06.2020、17、中西药治疗的研究现状和分析、相关研究多见于儿科领域，存在不重视成人病毒性呼吸道感染的问题。 基础研究和临床研究有分歧。 实验研究重视抗病毒，忽略了整体疾病的研究。 偏重于免疫功能增强作用的研究，对该病过程中免疫病理障碍的发生机制缺乏认识。 04.06.2020，18，在中药靶点的探讨、呼吸道病毒感染的临床治疗中，采用辨证宣肺解毒表、清热解毒等药物的情况下，患者比药几小时后出汗发烧下降，几天内症状很快缓解，且无明显反复。 从病毒的自然过程、病毒复制、炎症的发生过程来看，其作用的速度，主要不能用抗病毒作用来说明，而且病毒的严格活细胞寄生性的特征是药物， 特别是以高分子物质为主要有效成分的中药制剂在体内难以达到具有抗病毒作用的有效浓度的病毒性上呼吸道感染的中医药治疗的临床研究表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-明显变高，中药治疗后正常下降的同时，临床症状提示中药很可能不是通过直接抗病毒作用，而是通过免疫调节作用产生治疗效果。 关于04.06.2020、19、研究思路的探讨，似乎在过去的研究中更加重视药物的抗病毒作用，抗病毒的治疗成为理所当然的思维形式，中西药的研究要点也在此。 目前需要解决的主要问题是呼吸道病毒感染(包括SARS病毒)的主要原因机制是什么？药物作用目标在哪里？过去的临床观察和实验研究结果表明，在呼吸道病毒感染过程中，病毒引起的免疫障碍和免疫病理损伤可能是主要原因机制。 在此基础上，今后在呼吸道病毒感染(包括SARS )的研究中，被认为应更重视病毒感染后机体免疫失调状态的发生变化规律及其药物的影响的中药药效学研究重点在于此。 04.06.2020、20、流感样病例中医证候学特征观察、目的：观察流感样病例中医证候学分布特征与体质因素的关系。 方法采用横断面调查方法回顾224例流感样病例的流行病学资料，分析其中医证候学资料，总结中医证候学分布特征与体质因素的相关性。 04.06.2020、21、摘要、结果： 224例流感样病例发病前，感冒、疲劳、与发热患者接触、饮食等与疾病发生相关因素较多的发病前，多出现“炎上炎”的表现，发病时出现恶寒发热汗， 咽头痛、咽痒等邪犯肺卫像普遍出现的发病组以正常型体质和阴虚型体质为主，临床上既有典型的寒冷或风热表现者，也有部分患者夹杂着寒热的表现。 结论流感样病例发病前和发病时中医症状学分布特征明显，发病与体质因素有一定相关性，症状学分布特征提示了预防和早期诊疗时的重要意义。04.06.2020、22、研究背景、流感病毒引起的急性传染性上呼吸道病毒感染症-时风感引起全呼吸道感染，同时属于慢性气流限制疾病急性恶化的重要感染因素之一的中医“外感热病”、“时风感”范畴，中医中药疗效具有副作用少等优势，04.06.2020，23，大流行，分发中等流行，发病机制-西医学识别，04.06.2020，24，发病机制-西医学识别，病原机制流感病毒人鼻粘膜纤毛上皮细胞粘膜充血， 水肿和浅表溃疡纤毛上皮细胞损伤和脱落病毒及其产物进入全身症状毒性物质的炎症反应免疫损伤、04.06.2020、25，临床资料诊断标准西方医学诊断标准符合卫生部办公室发布的流感样病例暴发疫情报告及处理指南（试行） (卫生疾病管理2006108号)发热(腋下温度38.0) 1、流行病学特征：在流行季节，在一个单位和地区同时出现大量上呼吸道感染患者的短期内，本地区或邻近地区上呼吸道感染患者明显增加或医院门诊上呼吸道感染患者明显增加。 2、临床症状：出现焦寒、高热、头痛、晕眩、全身疼痛、无力等中毒症状。 最高体温38，伴有咽头痛、干咳、鼻涕、眼泪等呼吸道症状。 少数病例有食欲减退，伴有腹痛、腹部膨胀、呕吐和腹泻等消化道症状。 3、实验室诊断：外周血像白细胞总数不高或低，淋巴细胞相对增加，严重者多为白细胞总数和淋巴细胞数下降。 04.06.2020，26，临床资料，诊断标准中医证候诊断标准为中医内科学和中药新药临床研究指导原则（第二辑） (2)风热型：发烧不寒冷，出汗，口渴，头晕，鼻子堵塞，流鼻涕，咽部疼，咳嗽黄白色痰，苔丝黄脉浮。 04.06.2020，27，诊断标准体质类型分类标准参照王珂的7分法可分为正常型、阳虚型、阴虚型、气虚型、湿热型、痰湿型、淤血型。 临床资料04.06.2020，28，临床资料为：标准1，西医诊断标准2，初次发病48小时内3，年龄18-65岁之间4，有一定的表现能力，症状排除标准1，接收标准2，妊娠、哺乳期女性、精神疾病患者3，合并心、肝、肾功能和造血系统的重症原发病者有这些04.06.2020、29、方法、观察方法记录患者的一般资料(包括性别、年龄)、发病时间、发病过程、诊疗过程，观察记录患者就诊时的症状、体征和实验室检查，询问能反映患者发病前的症状和体质特征的相关临床表现04.06.2020、30、方法、统计方法使用MicrosoftExcel构建数据库，根据建议流行性感冒临床观察表逐一输入患者资料，使用SPSS13.0统计相关数据。 04.06.2020、31、结果、症状学分布特征发病前相关因素224例流感样病例中，只有16例患者在发病前一周没有明显的诱发因素，其馀208例患者在发病前一周