乳腺癌辅助化疗进展60.ppt

乳腺癌辅助化疗进展,全球乳腺癌发病概况,乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤2002年,全球约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）,中国乳腺癌发病概况,每年约有20多万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000发病率：城市农村高发年龄段：4550岁,京津沪乳腺癌发病率增长趋势（每100,000人）,*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26*乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位首都医药2005，7：36-8,近15年来乳腺癌发病率上升死亡率下降,死亡率下降的原因,早期诊断综合治疗,各期乳腺癌治疗原则,I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗,淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素,患者年龄1cm核分级为III级脉管瘤栓ER阴性HER-2过度表达,淋巴结阳性乳腺癌,一般应考虑术后辅助化疗对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定,联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用,EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.Lancet.1998;352:930-942.,化疗药物与方案的选择,乳腺癌辅助化疗进展,1960s1970s1980s1990s20002002,手术,CMF1,蒽环类药物AC2,CAF3,FEC4,Dose5,6,CEF1207,15FEC1008EC9,Meta-analysis12,紫杉类药物10,11,13,DI14Sequene生物治疗,1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes1996,5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001,9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,2000,13TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!,CMF方案中位随访28.5年的结果。左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比0.71；95CI0.56-0.91;P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比0.79（0.63-0.98;P=0.04）,淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果。左图：单纯手术（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线。风险比0.65（95CI0.47-0.90;P=0.009）；右图：总生存率。风险比0.65（0.47-0.92;P=0.01）,CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位,确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验,研究方案结果NSABP15-BCMF6,CA4CA=CMFNCIofCanadaCEF6,CMF6CEF优于CMFSWOGCAF6,CMF6CAF优于CMF,蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基石,评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机临床试验：5年DFS和OS,*比较ArmI和ArmII,含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是13个淋巴结阳性患者的疗效,剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点Dr.Piccart,Her-2,Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。约2530%的乳腺癌Her-2过度表达。Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。成为乳腺癌治疗的理想靶点。,HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应,HER2HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子,HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应,内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药CMF方案HER2阳性患者相对耐药蒽环类对蒽环类相对敏感紫杉类药物相对敏感,累计生存率,RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413428,HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短,淋巴结阴性,SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:193642,0122436486072,淋巴结阳性,HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标,HER2状态,HER2阳性,高风险,HER2阴性,淋巴结阳性,淋巴结阴性,中风险,淋巴结阴性,低风险,赫赛汀(曲妥珠单抗):人源化抗HER2单克隆抗体,高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA),全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1的人体球蛋白,Killercell,Macrophage,Fcreceptor,Herceptin:作用机制,赫赛汀为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段,1992-1995赫赛汀单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2006年欧盟批准赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗,欧洲上市,美国上市,PhaseIII,PhaseII,PhaseI,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,2004,MBC新适应症,2006,辅助治疗,适合中国国情的HER2检测推荐,CISH/FISH,3+,0/1+,2+,IHC,CISH/FISH重新检测,-,+,赫赛汀治疗,赫赛汀治疗,-,+,赫赛汀治疗,IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法,肿瘤标本（石蜡包埋）,H0648gSlamon,AC赫赛汀+AC紫杉醇赫赛汀+紫杉醇,M77001Marty,证实赫赛汀提供最佳的生存优势两个关键性临床,多西紫杉醇赫赛汀+多西紫杉醇,(n=469),(n=188),AC:环磷酰胺,表阿霉素,1.00.80.60.40.20,时间(月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,40%,赫赛汀+紫杉醇紫杉醇,赫赛汀一线联合紫杉醇生存优势显著(H0648g),7个月,生存期,SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;78392,Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P=0.0325,8.5个月,22.7月,31.2月,赫赛汀+多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,赫赛汀一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,时间(月),化疗方案,有效率(%),TTP(月),生存期(月),紫杉醇,17,3.0,18,赫赛汀+紫杉醇1,2,49,7.1,25,赫赛汀二线/三线治疗,18,3.3,16.4,35,3.5,24.4,赫赛汀一线单药治疗4,HER2阳性转移性乳腺癌，越早使用赫赛汀获益越多,多西紫杉醇,34,5.7,22.7,赫赛汀+多西紫杉醇3,61,10.6,31.2,1Slamonetal.NEnglJMed.2001;344:783792.2BaselgaJ.Oncology.2001;61(Suppl.2):1421.3Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.Abstract2394VogelC,etal.JClinOncol2002;20:71926.,赫赛汀辅助治疗突破性的临床数据,相关复发风险降低(%),0,10,20,30,40,22%,42%,46%,31%,CEFvsCMFLevine2005,ACTvsACHenderson2003,化疗赫赛汀vs化疗Piccart2005,三苯氧胺vs对照组Fisher2004,DACvsFACMartin2005,28%,HER2+353:1673-1684,87%,85%,67%,75%,HR=0.48;p0.0001,100,90,80,70,60,50,0,1,2,3,4,5,2-yearmedianfollow-up,ACPH,n,Events,ACPH1672133,ACP1679261,Patients(%),赫赛汀