类风湿关节炎症——北医三院风湿科

类风湿关节炎-不死的癌症？,北医三院风湿免疫科 姚中强,类风湿关节炎-定义,多发性滑膜炎系统性疾病（关节及器官损害）自身免疫病致残性疾病,2,类风湿关节炎概述 -流行病学,累及所有人种发病与气候和海拔无关发病与寒冷潮湿无关任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3年发病率为22-60/10万,国外患病率约1%(我国0.33%),类风湿关节炎的病因及发病机制 遗传因素,单卵双生子同患机率27%双卵双生子同患机率13%不同种族RA患者的HLA-DR4检出率增高近年发现20种以上基因与类风湿关节炎发病相关（近年研究热点）,类风湿关节炎的病因及发病机制 感染因素(细菌),最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与RA自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌: 65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同 奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及型胶原1链有相同序列,类风湿关节炎的病因及发病机制 分子模拟学说,蛋白质来源 氨 基 酸 序 列 DR1*0401 DLLEQKRAAVDTYC EBVgp110 QNQEQKRAAQRAAG 大肠杆菌 LTDSQKRAAYDQYG 布鲁菌 LKDPQKRAAYDRFG 新月柄杆菌 LSDSQKRAAYDRFG 乳酸乳球菌 LSDEQKRAAYCQYG 流感嗜血杆菌 LGVDQKRAAYDQYG,类风湿关节炎的病理,膝关节镜下: 血管化的滑膜绒毛增生血管炎,绒毛状滑膜增生,临床表现,关节表现关节外全身症状,8,关节表现：关节痛关节炎,红 redness肿胀 swelling 热 warmth疼痛/压痛 pain/tenderness功能障碍 joint dysfunction,9,关节炎特征,晨僵 morning stiffness小关节为主 small joint对称性 symmetric 多发性 polyarthritis 持续性 persistent,10,关节分布,所有滑膜关节 几乎无一幸免,11,关节分布特点,近端指间关节 2年内99%受累远端指间关节受累5%常侵犯颈椎，尤其是寰枢椎关节听小骨关节受累-突聋环杓关节-声嘶、异物感、吸气性喘鸣,12,关节表现,13,关节表现,14,关节肿胀机制,滑膜增生 synovial proliferation 滑膜积液 effusion,15,特征性关节表现,天鹅颈畸形 swan neck deformity,纽扣花畸形 boutonniere deformity,16,特征性关节表现,掌指关节半脱位 MCP subluxation,尺侧偏斜 ulnar deviation,17,关节表现-小结,滑膜炎多发性对称性持续性致畸性,18,临床表现,关节关节外全身症状,19,关节外表现 难点,类风湿结节 rheumatoid nodule血管炎 vasculitis心脏 胸膜、肺肾眼神经系统,20,关节外表现类风湿结节 rheumatoid nodule,鹰嘴、坐骨、关节伸侧等容易摩擦部位无痛性、境界清楚 多发生于类风湿因子阳性者 反映病情活动性 机制 小血管受损，免疫复合物沉积,21,关节外表现血管炎 vasculitis,皮肤紫癜、溃疡、坏疽多发性单神经炎中小动脉血管炎 （免疫复合物沉积）,22,关节外表现肺,胸膜炎 胸水中糖含量低间质性肺炎 类风湿结节 密度均匀、境界清楚肺动脉高压弥漫性肺泡出血,23,关节外表现心脏,心包炎 10% 症状轻微 少缩窄或压塞心内膜炎 尸检主动脉瓣20%受累多见于类风湿因子阳性 者,24,关节外表现肾,肾淀粉样变性 血清淀粉样蛋白A沉积肾病综合征 药物相关性小管间质损害 药物相关性,25,关节外表现眼,干燥性角膜炎 眼干、欲哭无泪 巩膜炎 反映病情活动 巩膜穿孔 血管炎(免疫复合物性),26,关节外表现神经系统,腕管综合症 carpal tunnel syndrome多发性单神经炎 multiplex mononeuritis,27,关节外表现小结,多系统、多器官均可受累多见于病程较长者多见于自身抗体阳性者多为免疫复合物沉积所致预后不佳,28,全身症状,乏力肌肉酸痛发热 中低度发热体重下降,29,类风湿关节炎的化验检查,1、自身抗体 抗核周因子,抗MCV抗体，抗角蛋白抗体,抗CCP抗体,RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验 血沉, IgG, IgA, IgM, 循环免疫复合物, 蛋白电泳3、常规检查 血常规,尿常规,肝/肾功能,RA的特异性抗体,名 称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子RA33/36抗体SA抗体（MCV）角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体,50-70 25-45373348-9260-705070,89 99.678-9787-9570-909870-9092,类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别,类风湿关节炎尺侧偏移半脱位梭形肿胀纽孔花样及天鹅颈样畸型,骨性关节炎方形手蛇形手Herberden结节Bouchard结节,类风湿关节炎的鉴别诊断 -与骨关节炎的鉴别,骨关节炎,类风湿关节炎,类风湿关节炎鉴别诊断总结,鉴别项目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累 小关节 对称性 晨僵时间骶髂关节炎 X线 对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27,青中年1:3慢100%对称长可有30%可见有关+,中老年1:11.5慢不定不定短,403:1慢25%非对称有100%对称30%10%有关+,409:1急90%非对称70%不对称30%10%常见有关+,161:1 1.3不定90%不定可有50%不定20%少见不常见可能+,青中年1:1不定95%非对称可有20%不对称偶尔少见100%无关+,青中年1:1慢70%非对称20%对称偶尔少见不常见有关+,类风湿关节炎-逐步走向残疾-不死的癌症！,严重性 (随机单位),0,病程 (年),5,10,15,20,25,30,炎症残疾放射线,Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.,类风湿关节炎,近15年以来随着生物制剂的出现，类风湿关节炎的治疗出现了革命性的进步类风湿关节炎EULAR和ACR治疗updated guideline治疗理念的革新tight control 及treat to target完善的定量评价体系,美国欣凯公司 爱若华病友会,血管翳,RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化,纤维母细胞样滑膜细胞,滑膜内有大量OC形成,a Georg Schett Cells of the synovium in rheumatoid arthritis-Osteoclasts , Arthritis Research & Therapy 2007, 9:203b Georg Schett, Erosive arthritis Arthritis Research & Therapy 2007, 9(Suppl 1):S2,a,b,软骨下骨盐部分,软骨下骨,表层软骨,炎性滑膜（血管翳）,破骨细胞分化的条件：血管翳的形成,新的治疗靶点：,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab,TNF-单克隆抗体,技术进步:从鼠到全人源抗体,鼠抗体0% 人,技术进步:从鼠到全人源抗体,嵌合抗体75% 人(鼠抗原结合区域与人抗体结合),鼠人,技术进步:从鼠到全人源抗体,人抗体100% 人,人,修美乐 (阿达木单抗注射液 ),全球首个被批准的TNF全人单克隆抗体 特异性结合 TNF，通过阻断p55 和 p75 细胞表面 TNF受体中和其生物功能。不结合淋巴毒素。长半衰期(12-14天),Ref. Adalimumab, Summary of Product Characteristics, .uk (accessed December 2008),1997,2002,2003,2004,2005,2009,2006,RA批准US 02, EU 03,Crohns Disease批准US&EU 2007,Psoriasis批准US 2007 & EU 2008,首位受试者入选,JIA批准US 2008,2007,2008,PsA批准US&EU 2005,AS批准US&EU 2006,RA中国注册临床2007-2008,修美乐（阿达木单抗注射液）-12年临床试验史，全球被批准6大适应症，超过40万使用患者,AS中国注册临床2009-,修美乐（阿达木单抗注射液） 荣膺 2007 年度Galen “最佳生物技术产品” 奖评选委员会包括11位著名的科学家（其中7位为诺贝尔奖获奖者）Galen奖“被誉为制药界的诺贝尔奖.是行业最高荣誉之一，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献。 ”,修美乐荣膺 2007 年盖伦奖,修美乐（阿达木单抗注射液） - 简介,首个被批准的TNF全人单克隆抗体 对TNF具有高度亲和力和选择性进入临床研究超过12年全球被批准6大适应症，超过40万使用患者预充式针剂，两周一次，皮下注射，使用方便荣膺2007年度盖伦 “最佳生物技术产品” 奖,超过12年临床研究证明修美乐用于RA疗效持久稳定,DANBIO研究: 3种TNF抑制剂治疗RA的疗效、依从性的直接比较,炎症通路的研究：,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine kinase (SyK) inhibitor,小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察,By 2012，EULAR will have provided standards of care and foster access to optimal care of people with musculoskeletal conditions in Europe,Breedveld FC. For EULAR. The Eight EULAR 2012 Objectives.,1. 类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展 （刘栩，路晓燕，赵岩，栗占国）2. 类风湿关节炎的治疗进展 （张文，赵岩）,中华内科杂志 2010,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,ACR-87标准：特异性,病例：女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分钟,ACR-87标准：敏感性,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分 化关节炎 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的 “RA”,建立新分类标准的目的,6分或以上肯定RA诊断,ACR/EULAR2009年RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件,诊断RA必备的条件：未分化关节炎,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程,新标准使用的流程,病例：女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,排除其它疾病: 未分化关节炎,病例：女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄,典型影像学改变,使用新标准的流程,1个以上关节炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解释?,否,是,诊断为非RA,有无典型的影像学改变?,否,是,应用分类标准,诊断为RA,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,病例：女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？,新标准的不足,早早期RA,未分化关节炎 抗CCP抗体阳性,1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。 3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。,5 未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6 糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8 生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；,9 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10 难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。,张文、赵岩. 中华内科杂志，2010,12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减 生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13 如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14 有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15 在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。,张文、赵岩. 中华内科杂志，2010,达到临床缓解或低活动度为首要目标,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,RA疾病活动和关节破坏的关系,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase ,Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis,Start methotrexate,Combine with short-term low orhigh doseglucocorticoids,Start leflunonmide,intramuscular gold orsulfasalazine,Achieve target*within 3-6 months,No,Failure phase :go to phase ,Yes,Continue,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,No contraindication for methotrexate,Contraindication for methotrexate,第1步,诊断RA（ACR87或ACR/ EULAR2010),使用来氟米特、SASP或注射金,使用MTX,没有MTX禁忌证,有MTX禁忌证,第1步失败:转入第2步,否,在3-6个月内达标,是,继续原方案,短期联合低或高剂量糖皮质激素,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above),Achieve target*within 3-6 months,No,Failure phase :go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,Achieve target*within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,第2步,第1步治疗失败,单独使用第2种传统DMARD或联合治疗(糖皮质激素),加用TNF拮抗剂,有预后不良因素,无预后不良因素,第2步失败:转入第3步,无,在3-6个月内达标,是,继续治疗,高滴度RF/抗CCP病情高度活动早期骨破坏,否,在3-6个月内达标,Changes in Hand Bone Mineral Density are Associated with the Level of Disease Activity,MethodMetacarpal bone mineral density (mBMD) measurements were performed in 145 out of 508 patients from the BeSt studyResultsContinuous remission and age are independent predictors of mBMD gainContinuous higher disease activity is inversely associated with increase in mBMD (OR 0.5 95% CI: 0.3-0.8),BeSt,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Increase in mBMD can occur, primarily in patients in continuous remission (DAS441.6), and therefore remission should be the treatment goal,Dirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above),Achieve target*within 3-6 months,No,Failure phase :go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,Achieve target*within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; treatment should be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor),Start a secondSynthetic DMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTX orIntramuscular goldas monotherapyor eventually ascombination therapy(with or without addtion ofglucocorticoids as above),Achieve target*within 3-6 months,No,Failure phase :go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourablefactors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity;early joint damage,Achieve target*within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“If a patient is in persistent remission, one can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD”“In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”,*p 0.001 for HUMIRA + MTX vs MTX 单用和 HUMIRA 单用,43,23,21,49,25,25,0,10,20,30,40,50,60,HUMIRA + MTX,HUMIRA,MTX,52周,104周,患者百分比,*,*,(n = 268) (n = 274) (n = 257),PREMIER: 临床缓解评价: DAS28 10mg/d长期使用应避免小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768.Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:30918.,MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准（Golden Standard Therapy）,近十年RCT临床研究：,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,可以不用TNFa拮抗剂,患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗）无预后不好的因素血清阳性：RF和抗CCP疾病明显活动（复合评价指标评定）已有骨侵蚀,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治疗有待解决的问题,激素联合除MTX以外的DMARDs的疗效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB联合MTX的疗效区别？对TNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别？长期缓解者能否减停药物？如何减停药？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治疗有待解决的问题,起始单药MTX治疗与联合治疗的区别？临床缓解和低度活动间临床、功能、影像学区别有多大？有无预测DMARDs疗效的因素或标志？抗疟药联合MTX或联合MTX+SSZ的作用？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：诱导RA完全缓解,美国FDA指南中的定义缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在不用药之下连续维持6个月完全缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在用药之下维持6个月,Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm.,美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵15分钟血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性20mm/h)需满足6项中的5项, 并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项,2002年ACR关于RA治疗指南,缓解临床缓解（Clinical remission）影像学缓解（imaging remission）临床疗效反应并不一定与放射学反应一致 临床缓解但影像学进展，临床不缓解但影像学好转,影像学评价的缺点,检查繁琐，需专业人员评价 敏感性差，不能及时反映疗效如x光平片 缺少统一简单的评价体系，如超声和核磁 重复性有待提高，如超声,ACR 1996和2002已认同RA治疗的最终目标和当前目标,达到完全缓解如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是：控制疾病活动，达到临床缓解减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量,Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum 2002;46:328-346.,以控制临床疾病活动度达到临床缓解为最高目标,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,基于现状，提出RA治疗的首要目标是：,RA疾病活动度的评价体系,RA疾病活动度的评价体系,反应率（ACR20/50/70 和 EULAR反应率）缓解率（DAS44/28、CDAI或SDAS临床缓解）,Van Gestel AM, et al. Arthritis Rheum 1996;39:3440 Felson DT, et al. Arthritis Rheum 1995;38:72735,Aletaha D, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R796806 Prevoo