新药临床研究设计.ppt

新药临床研究设计,天马行空官方博客：,未上市新药在人体（健康志愿者或患者）进行的系统性研究，确定其疗效与安全性。,新药的临床研究开发是药物研发的关键阶段,时间最长，投资最大，淘汰率最高,表格请见WORD文档。,国外新药研究,有关法规及文件,中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法药品临床质量管理规范,中华人民共和国药品,研制新药经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定（第二十九条）药物临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。（第三十条）,药品注册管理办法,新药临床研究须经国家药品监督管理局批准后方可进行，应当在批准后二年内实施。新药临床研究应当在国家药品临床研究基地进行。新药临床研究必须执行药品临床试验管理规范。,临床研究用药物，应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备，并经检验合格。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范的要求。,天马行空官方博客：,药品临床试验质量管理规范,保障药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。药品各期临床试验均需按本规范执行。,我国新药临床试验分期（一）,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特点，为制定给药方案提供依据。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药,II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,我国新药临床试验分期（二）,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,（申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。）,我国化学药品注册的临床研究要求(一),天马行空官方博客：,我国化学药品注册的临床研究要求(二),我国化学药品注册的临床研究要求(三),天马行空官方博客：,根据研究目的对临床试验分类（二）,根据研究目的对临床试验分类（三）,根据研究目的对临床试验分类（四）,天马行空官方博客：,药品临床试验管理规范国外概况,美国颁布申办者及监查员职责（1977年）、研究者职责（1978年）、保护受试者权益（1981年）。欧共体起草欧共体国家药品临床试验理规范，1991年7月颁布，1992年1月生效其他国家：韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）。世界卫生组织药品临床试验管理规范指南（1993年）。ICH临床试验管理规范指南（1996年）（ICH：人用药品注册技术国际协调会议）,目前世界各国的临床试验，特别是国际多中心药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验范指南为参照标准，使世界的药品临床试验规化管理进入了国际统一标准的时期。,药品临床试验管理规范国内概况,1992年：卫生部派员参加WHO的GCP定稿会，并起草我国GCP。1997年：卫生部派员参加ICH4大会，参照ICHGCP，七次修订后，完成我国GCP试行稿。1998年：药品临床试验管理规范（试行）（卫生部颁发）1999年：药品临床试验管理规范（国家药品监督管理局颁发）2003年：药物临床试验质量管理规范（国家食品药品监督管理局颁发）,老药物临床试验管理规范比较（一）,新老药物临床试验管理规范比较（二）,天马行空官方博客：,药物临床试验质量管理规范,宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（1）机构及人员伦理委员会申办者研究者药品监督管理部门,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（2）伦理委员会1.组成应包括从事非医药相关工作的委员，代表一般受试者的认识水平和权益来考虑问题。2.职责试验开始前由伦理委员会审阅临床试验批件、试验药品检验报告、研究者资格、试验方案、知情同意书、研究者手册、病例报告表。定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容试验目的试验内容和过程试验分组受试者的义务，应遵守试验步骤能预见的益处和风险受试者参加试验的自愿原则,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书1.内容受试者个人资料的保密受试者可能终止试验的预期情形和/或原因发生与试验相关的伤害事件时，受试者可能获得的补偿和/或治疗。,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（3）知情同意书2.各机构及人员的职责伦理委员会：（见伦理委员会部分）申办者准备知情同意书，指派监查员及稽查员对临床试验进行监查和稽查研究者：必须用正当方式获得受试者愿意参加试验，并与受试者一起签署知情同意书后，方能入选受试者。监查员：确认在试验前取得受试者的知情同意书。药品监督部门：对临床试验的稽查和视察。,药物临床试验质量管理规范,（一）保护受试者权益并保障其安全（4）其他研究者：保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。在对验过程中发生的严重不良事件，应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。申办者：应和研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要措施保证受试者安全。及时报告药品监督管理部门和伦理委员会。,天马行空官方博客：,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠对临床试验方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告的全过程制定了标准。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员申办者研究机构及研究者监查员稽查员临床统计学家药品监督管理部门,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者：组建临床研发队伍（相关临床专业资深专家、监查员、药品及档案管理员），确定有关职责。选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。选择临床统计学家。制定临床试验方案。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者向研究者提供研究者手册、病例记录表、药品记录表和/或病人日记本。组织试验前研究者参加的准备会议。提供试验药物、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。建立试验用药品的管理制度和记录系统。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员1.申办者建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，实地稽查临床试验及内部临床开发部门质量。有条件时，选择合格的实验室作为中心实验室。接受药品监督管理局检查。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者主要研究者组建研究小组（协作研究者、护理人员、药品及试验档案保管员、辅助科室人员），进行培训，了解试验方案、GCP、现行法规、各自职责。人员尽量不要变动。主要研究者负责制定标准操作规程。主要研究者定期检查研究小组工作进度及质量研究者资格,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者研究者在协定入组期限有足够数量合格受试者。必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性。保证有充分的时间负责和完成临床试验。应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员2.研究机构及研究者研究者保持与受试者联系，减少失访率。研究者应接受申办者的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。根据临床试验数据的统计分析结果，按临床试验报告要求试验写出疗效和安全性总结报告。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员监查员资格。熟悉临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。试验前确认试验单位具有适当的条件。试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，入选率及进展状况，入选受试者合格。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员确认病例报告表填写正确，与原始资料一致。错误或遗漏均已改正，签名并注明日期。受试者的剂量或治疗的变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明。确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.监查员核实试验用药品保存条件、及药品供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正。及时写出监查报告，递送申报者。,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.稽查员稽查员资格临床试验常规稽查临床试验重点稽查临床稽查次数和时间临床稽查报告,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.临床统计学家临床试验设计分析计划数据管理及标准操作程序试验数据统计学分析,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）机构及人员3.药物监督管理部门稽查视察,药物临床试验质量管理规范,（二）保证试验的结果科学可靠（1）标准操作程序（SOP）临床试验每项工作都应制定标准操作程序，统一操作规程，达到统一标准的有效方法。标准操作程序应是可操作的，有详细操作步骤以便遵从。应根据GCP、有关法规、工作职责、每项工作的技术范围和试验要求制定各项工作的SOP。试验前应对有关人员进行相关的SOP培训，试验中应对SOP的执行进行监查。SOP应定期复查、修改或更新。,临床试验方案设计,方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到研究目的。根据药物研究在临床开发中所处的阶段或研究目的，设计科学合理的试验的方案。申办者组织有关该专业的有药物临床试验经验的临床专家、临床药理专家、临床统计学家设计。申办者应对临床试验方案质量负责。,临床试验方案主要内容（一）,试验目的，试验背景，临床前研究及有关的临床试验结果。研究适应症试验的患者人群（受试者）和入选的患者数入选标准、排除标准，退出试验的标准及随访受试者分配方法、设盲水平、对照类型、设计方法（平行、交叉）试验治疗（包括对照药的用量用法）。试验各阶段的顺序和持续时间（附流程图），及筛选访视检查和评价的程序表。,临床试验方案主要内容（二）,主要终点和次要终点。安全性变量（预期不良事件、严重不良事件、实验室检查）中期分析。统计和分析计划。数据管理。试验的质量控制和质量保证伦理学要求,受试者的选择（一）,选择原则在早期试验中，可以用严格的筛选标准，使受试者（被研究患者）限制在狭小范围内；当研究向前推进时，应扩大受试人群，以能反映出目标人群的特征。入选标准严格的公认的诊断标准特定疾病条件（疾病程度或病程）特定检查、分级或体格检查结果年龄等其他因素签署知情同意书,受试者的选择（二）,排除标准安全性考虑影响结果的各种因素有些药物的临床试验中，初筛的患者还要经过一个导入期，以便排除那些症状能自发改善或相关功能指标变异大的受试者，减少不希望有的变异，提高试验的效率。,受试者人数,统计学要求根据试验主要目标确定，受研究疾病、主要变量（主要终点、主要指标）的预期量值、检验统计量、检验假设、I型和II型错误（显著性水平、检验功效）等，根据统计公式估算。药物开发的早期阶段，常选择安慰剂对照平行试验，而且研究对象往往是病人总体中很局限，最容易显示疗效，故需要的样本量少。在药物开发的后期阶段，采用活性对照药的平行试验进行优效性、等效性或非劣性评价，需要大样本量，尤其是非劣性试验。药品注册管理法规定最低例数I期：20至30例II期：为100例III期：300例IV期：2000例,对照组的选择,选择对照组是一项关键性决定。目的最大程度减少试验实施和分析中的偏倚程度，影响受试者的类型和入选速度，影响试验终点的种类，影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可接受性等。,对照组类型,安慰剂对照活性药物对照无治疗对照外部对照（历史对照及基线对照）,安慰剂对照（一）,安慰剂对照试验的优点：能可靠证明药物的疗效。检测“绝对”安全性，区分不良事件是物还是某些潜在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要较小的样本量就可以检测出疗用。安慰剂对照试验的缺点：伦理问题，只限在特定人群小样本的短期试验。患者和医师的实际顾虑。（患者可能认为因被分配到安慰剂组使疾病未改善而退出试验。）,安慰剂对照（二）,安慰剂对照的应用I期耐受性试验，各剂量组内可设安慰剂对照。II期的早期的疗效探索试验。II、III期的活性药物对照试验中，设置安慰剂组。可检测对”有效性和安全性。,活性对照药物,试验设计是否合适，又能检测“绝所用的活性对照药物必须是得到管理当局批准的对试验的适应症有确定的疗效。活性对照试验优点：伦理或实际的优点，减少伦理方面顾虑，打消患者和医师的担忧。可进行大样本量的试验，能提供更多的疗效和安全性方面的资料。活性对照试验缺点：不能直接评价绝对作用的大小。不仅在非劣效性试验中，样本量可能很大；在优效性试验中，二种药物的差异总是比药物与安全剂间的预期差异小的多，故需要样本量大。,不同情况下各种对照类型的用途,表格详见WORD文档,设盲（一）,目的防止由于对治疗的了解而在临床试验过程中（受试者分配、治疗、受试者对治疗态度）以及对结果评价时产生的有意和无意的偏倚。种类非盲（开放）单盲双盲多盲,设盲（二）,1.单盲受试者或研究人员有一方不知道所接受的治疗。开放及单盲试验中最大程度减少偏倚方法采用中心化随机方法以不影响受试者的入选，临床评判人员不参与治疗，并在评判过程中始终处于盲态。主要变量应尽可能客观。,设盲（三）,2.双盲受试者及所有参加临床试验的研究人员及申办者均不知道所接受的治疗。胶囊技术需建立生物等效性双模拟技术用药计划复杂化，影响受试者依从性。3.多盲有些双盲试验，由于治疗效应明显，仍会影响盲态维持。可对研究人员和有关人员加盲。,随机化（一）,在对照试验中，随机分配受试者是确保试验组间的可比性和减少产生选择偏倚的可能性的较好方法。1.分层随机按试验中心分层按疾病亚型分层分层随机优点保证层内的均衡性分层随机问题分层因素太多，需要大样本量，否则病例数太少，难以统计处理。,随机化（二）,2.区组随机区组随机优点有助于增加处理组之间的可比性能保证各处理组受试者基本相等在多中心试验中，也可采用将几个整的区组分到一个中心的随机方法区组随机注意事项区组大小适当，太大使各组不均衡，太小易造成对区组终末的可预测性研究者及其他有关人员应对区组大小保持盲态,研究设计类型（一）,平行组设计交叉设计析因设计成组序贯设计,研究设计类型（二）,1.平行组设计验证性临床试验常采用平行组对照设计受试者随机分配到二个或多个组中的一个这种设计最有效，有明确的有效性结果采用随机化及盲法，保证试验组和对照组的所有基线值以及其他可能影响结果的有关变量基本相似。,研究设计类型（三）,2.交叉设计每个受试者随机接受二次或多次不同顺序安排的处理，是一种自身比较的试验方法。可减少受试者。要注意延滞作用，使疗效和不良反应的判断困难。使用上有局限性。2x2的交叉设计常应用在二种不同配方制剂的生物等效性研究。,试验目标,1.优效性比较安慰剂对照试验阳性药物对照试验剂量-反应关系试验2.等效性或非劣性比较：非专利产品与市售产品的生物等效性试验与阳性对照药物的临床等效性试验与阳性对照药物的临床非劣性试验试验药品的不同剂量比较，或与标准药品的不同剂量的比较,观察指标,1.有效性主要变量（目标变量、主要终点）次要变量替代变量（间接变量）复合变量2.安全性预期不良事件严重不良事件实验室检查生命体征、心电图研究药品毒性相关的特殊检查,主要变量（目标变量、主要终点）,试验的主要目的为提供与有效性相关的证据，主要变量通常是一个有效性变量。主要变量的选择应考虑相关研究领域已有的公认的标准。主要变量也是估计样本量时的一个重要因素方案中要说明选择主要变量的理由。,次要变量,次要变量是与主要目的相关的支持性指标，或与次要目的相关的疗效指标。次要变量的数目应有限，用于回答试验中有限的几个问题。替代变量（间接变量）在直接测定临床效果不可能或不实际时，提供效果间接测定的变量。如果间接变量是临床疗效可靠的预测指标时，可用作主要变量。,复合变量,如果与试验主要目的有关的多种测定中不能选出单一个主要变量，可组合多个变量组成一个复合变量。常见于治疗精神疾病时使用精神卫生评分量表或关节病的评分尺度。,临床试验报告主要结构和内容,试验题目前言及摘要符合药物临床试验质量管理规范的说明试验目的试验方法（随机方法、设盲水平、平行或交叉设计等）试验人群的选择药物剂量及用药时间（包括伴随治疗情况）疗效和安全性评价参数及流程图,临床试验报告主要结构和内容（二）,疗效评价人口统计学和其他基线特征疗效依从性的检测疗效统计分析疗效结果及结论,临床试验报告主要结构和内容（二）,安全性评价不良事件概述、列表及分析严重不良事件分析及讨论临床实验室评价与安全性有关的生命体征、体格检查及其他观察发现安全性结论讨论和总结概述试验的疗效和安全性结果以及风险和受益之间的关系，并加以讨论。（疗效分析及安全性分析采用统计学方法的理由均要说明）,人体耐受性试验（一）,单剂量剂量递增试验多剂量剂量递增试验一般采用开放试验采用随机化和盲法，有利于对耐受性试验做出正确判断,人体耐受性试验（二）,受试对象一般选择健康成人志愿者；妇科药物及女性避孕药-女性；男科疾病药物及男性避孕药-男性；慢性病长期使用的药物-轻症患者；细胞毒性抗癌药-主要脏器功能无明显障碍的癌症患者。,人体耐受性试验（三）,起始剂量一般采用二种动物LD50的1/600及二种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60中的最低者为起始剂量；也有采用最敏感动物的最小有效剂量（按体重计算）的1/60；或同类药物治疗剂量的1/10；抗癌药可采用大动物的最低毒性剂量（按体表面积）的1/41/3,人体耐受性试验（四）,最大剂量动物长期毒性试验出现中毒症状剂量的1/10，或最大耐受剂量的1/51/2。同类药的最大剂量。剂量递增组间距离视药物毒性大小和试验者经验而定。毒性小的药物组间距离可大一些。,人体耐受性试验（五）,试验设计一般设3-5组，每组5-6人。各剂量组按顺序进行，观察到无任何反应后，方可进行下一个剂量组的试验。每例