从药物作用机制看降脂治疗-吴培俊.ppt

,仅供医学药学专业人士阅读,双通道降脂治疗新思考-从药物作用机制看降脂治疗的最佳道路,仅供医学药学专业人士阅读,主要内容,他汀单药治疗机制以及局限性,依折麦布与他汀联合治疗机制的优势,降脂治疗所面临的困境,仅供医学药学专业人士阅读,LDL-C是动脉粥样硬化性疾病的主要靶点,CTT荟萃分析显示：LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件风险降低22%进一步降低LDL-C0.51mmol/L，主要血管事件风险进一步降低15%,1.CholesterolTreatmentTrialists(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.,LDL-C降低1mmol/L,LDL-C进一步降低0.51mmol/L,主要心血管事件风险降低22%,缺血性卒中风险降低21%,主要心血管事件风险进一步降低15%,4,仅供医学药学专业人士阅读,指南对于不同的风险分层患者，制定了相应的LDL-C目标值,2.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.SmithSC,etal.Circulation,2006;113:23632372.4.EuropeanHeartJournal2011;32:17691818.,仅供医学药学专业人士阅读,总胆固醇(mmol/L),亚太地区人群血脂水平呈升高的趋势,全球男性,全球女性,年,年,总胆固醇(mmol/L),变化：每10年降低0.08mmol/L,变化：每10年降低0.07mmol/L,全球血脂水平呈下降趋势,总胆固醇(mmol/L),东亚、东南亚及太平洋地区男性,变化：每10年升高0.08mmol/L,总胆固醇(mmol/L),东亚、东南亚及太平洋地区男女性,变化：每10年升高0.09mmol/L,年,年,亚太地区血脂水平呈上升趋势,形势严峻,仅供医学药学专业人士阅读,中国成人血脂异常患病率呈上升趋势,2002年(年龄18岁),2007-2008年(年龄20岁),1.中华流行病学杂志.2005;26(7):478-484.2.CirculationpublishedonlineApril9,2012.,仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗,联合治疗,“目标值越来越低”vs“血脂水平越来越高”如何选择达标之路？,仅供医学药学专业人士阅读,他汀类药物的作用机制,他汀类也称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成,1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35(5):390-409.,仅供医学药学专业人士阅读,他汀“6规则”决定他汀单药治疗LDL-C降幅有限,mg他汀,0,进一步降低约18%的LDL-C,8倍剂量,8倍剂量,1.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.,仅供医学药学专业人士阅读,要达到50%的LDL-C降幅，往往需要大剂量他汀,VOYAGER研究结果显示：,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,5mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,80mg,10mg,20mg,40mg,80mg,1.BarterPJ,etal.JLipidRes2010;51:1546-1553.,11,仅供医学药学专业人士阅读,大剂量他汀单药治疗显著增加不良反应,1SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,12,仅供医学药学专业人士阅读,很多患者使用大剂量他汀具有安全隐患,2007中国成人血脂异常防治指南指出：以下患者使用大剂量他汀应注意可能增加肌病的危险高龄患者体型瘦小、虚弱多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全）合用多种药物围手术期合用贝特类、环孢霉素等药物,仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗达标率低,DYSIS研究结果显示：正规他汀类药物治疗后,仍有48.5%的患者LDL-C未达标,1.Gittetal.etal.EurJCardiovascPrevRehab2012;19(2):221-230.,(n=21797),(n=17583),(n=4524),(n=10587),仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗达标率低,第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究结果显示：他汀类药物单药治疗后，仍有64%的患者LDL-C未达标,1.第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组.中华心血管病杂志2007;35(5):420-427.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布独特作用机制，降低胆固醇吸收,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者HarryR.Davis,PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,15.SudhopT,etal.Circulation2002;106:19431948.,R12,P1943,Col1,LastFiveLine.P1495,Col1,Para1,Line10-12.P1946,Col2,LastPara,P1497,Col1,Para1,Line1-9.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补，同时抑制胆固醇的吸收与合成,1.中国医师协会心血管内科医师分会.中华内科杂志.2010;49(6):543-545.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究结果显示：他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收,阿托伐他汀20mg/天,阿托伐他汀80mg/天,P0.05,P0.05,N=9，平均年龄55,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、剂量滴定的研究结果显示：他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收，导致阿托伐他汀的降脂优势随着时间的推移而消失,抑制胆固醇合成,胆固醇吸收代偿性增加,胆固醇变化,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、安慰剂对照、2阶段交叉研究结果显示：依折麦布单药治疗增加胆固醇合成,抑制胆固醇吸收,增加胆固醇合成,安慰剂,依折麦布,P0.001,P0.001,安慰剂,依折麦布,1.Sudhopetal.Circulation2002;106:1943-8.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补同时抑制胆固醇的吸收和合成,2项随机对照研究的事后分析结果显示：依折麦布与他汀联合治疗，同时抑制胆固醇吸收与合成,14.AssmannG,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收,抑制胆固醇合成,谷甾醇/总胆固醇,菜油甾醇/总胆固醇,7-烯胆烷醇/总胆固醇,2,4-脱氢胆固醇/总胆固醇,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补强效降低LDL-C,2.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin.2006;22(10):2041-2053.,瑞舒伐他汀10mg(n=475),依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg(n=476),一项多中心、随机、双盲研究结果显示：依折麦布与辛伐他汀20mg联合治疗，LDL-C降幅达52%,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀联合治疗，不良反应更少,阿托伐他汀：10/20/40/80mg；依折麦布+辛伐他汀：10/10,10/20,10/40,10/80mgALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ULN：正常上限；CK：肌酐激酶,8.BallantyneCM,etal.AmHeartJ2005;149(3):464-473.,R8,P471,TableIV.,ALT3xULN,AST3xULN,ALT和/或AST3xULN,CK10 xULN,CK10 xULN伴肌肉症状,p=0.002,p=0.07,p=0.006,p=1.00,仅供医学药学专业人士阅读,台湾回顾性研究,研究人群,研究药物,主要终点,次要终点,研究目的,观察依折麦布联合他汀类药物减少急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件的有效性,111347例因ACS第一次住院患者,主要终点为因ACS再次入院,次要终点为因PTCA结合/不结合支架再次入院以及血运重建,依折麦布10mg/天或依折麦布10mg+辛伐他汀10mg/天或依折麦布10mg+辛伐他汀20mg/天,PTCA：经皮腔内冠状动脉成形术,LinCF,etal.ClinTher.2011;33:1120-1131.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀对ACS患者心血管事件的影响,LinCF,etal.ClinTher.2011;33:11201131.,ACS事件发生后随访期间持续使用他汀药物治疗的ACS患者(n=39075),依折麦布联合他汀组(n=1001),他汀单药治疗组(匹配)(n=1001),依折麦布联合他汀30天(n=321),倾向评分匹配(n=2002),他汀单药治疗队列(n=37753),1:1(倾向评分),25,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀显著降低ACS患者再住院率,因ACS再住院率降低41%,随访时间（天）,因ACS再次入院的风险,因PTCA再住院率降低38%,随访时间（天）,因PTCA再次入院的风险,LinCF,etal.ClinTher.2011;33:11201131.,26,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀显著降低ACS患者再住院率,因支架再住院率降低36%,随访时间（天）,因支架再次入院的风险,因血运重建再住院率降低38%,随访时间（天）,因血运重建再次入院的风险,LinCF,etal.ClinTher.2011;33:11201131.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀的试点研究,研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,研究目的,比较瑞舒伐他汀联合或不联合依折麦布对选择性血管手术患者的临床疗效,262例择期血管手术患者,第一次主要心血管事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，缺血性中风，不稳定型心绞痛,随访1年,依折麦布10mg+瑞舒伐他汀10mg/天或瑞舒伐他汀10mg/天,KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.,28,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀在择期血管手术患者中应用的疗效,随机分组(9438),瑞舒伐他汀10mg+依折麦布10mg(n=126),瑞舒伐他汀10mg(n=136),2周后行血管手术，并随访12个月,KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.,29,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀较单药治疗显著降低心血管手术患者心血管事件的发生风险,术后30天，RSV组6.6%患者发生了主要心血管事件；RSV/EZE组则为5.6%(P=0.72)术后1个月到12个月，RSV组9例患者发生了主要心血管事件；RSV/EZE则发生2例(P=0.04),术后1-12个月，联合治疗心血管事件发生率显著降低,无事件累计生存率,首要复合终点：主要心血管事件（包括心源性死亡、非致死性急性心梗、缺血性卒中、不稳定性心绞痛）,KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀降低血脂水平优于单药治疗,依折麦布联合瑞舒伐他汀组的总胆固醇和LDL-C下降幅度高于瑞舒伐他汀组,KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.,31,仅供医学药学专业人士阅读,IMPROVE-IT研究(IMProvedReductionofOutcomes-VytorinEfficacyInternationalTrial),研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,预期结果,研究全称,进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研究（IMProvedReductionofOutcomes-VytorinEfficacyInter