新药用辅料非临床安全性评价指导原则

新药用辅料的非临床安全性评价指导原则一、概要本指南是为了支持新的药用辅助材料可以作为药品和生物制品的成分使用而提供安全性数据的指南。 本指导原则没有法律的强制，阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA )目前对新药用辅助材料开发的一些考虑事项，但本文引用的特定条例和法规要求除外。在本指南中，“新的药用辅助剂”是指预定添加到治疗用或诊断用药物中的惰性成分，1有可能改善药物的输送，例如增强药用成分的吸收或控制释放， 必须注意预计即使制定使用量也不会发生药理作用2根据现在的安全性数据，无法充分评价制作的剂量水平、暴露持续时间、或以给药方式使用时对人体的风险。 辅助材料包括填充剂、增容剂、稀释剂、湿润剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、保味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。 本指南中，“辅助材料”中也包含药品和生物制品中使用的白蛋白、氨基酸和糖类等高分子物质，但不含工艺和制品相关的杂质(例如，分解产物、浸出液、残留溶剂和外来污染物)。药物使用辅助材料很旧，是随着药品的产生而发生的。 从历史的使用经验来看，并不是所有的辅料都是惰性物质，有些辅料有潜在的毒性，已经上市的产品所用的辅料也可能对患者产生严重的毒性反应。二、需要提供安全数据的范围进行药物使用的新辅助材料的风险-利益评价，建立这些物质可接受的安全限度是非常重要的，该过程需要评价安全性数据库整体，是高效的，合理进行辅助材料的安全性评价设计和考虑。 1申请人可以在评价新药和生物产品安全性的同时，开展新的辅料的开发，为安全性试验增加辅料的给药组，提高辅料的开发效率。 2一些辅助材料的现有人体安全性数据可以取代某些非临床安全性数据，但对以往已有用途暴露的环境相关人员用资料的辅助材料，也无需进行完全组合的毒理学评价。 考虑在过去被认可的产品中使用，或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS，Generally recognized as safe )。 3几种情况(如类似的给药途径、暴露水平、患者群和暴露持续时间、过去的使用经验都能充分提示辅助材料的合理性。 但是，需要更新关于该辅助材料的安全性数据以满足当前标准(例如，提交附加的遗传毒性数据)。 4需要注意的是，由于药典等相关文件中收录有附件，并不意味着该物质可以安全使用。 5如果确定现有数据不能完全支持预期的使用，则需要提供附加的安全数据。 6对于大量吸收或生物转换的辅助材料，也许有必要提供药代动力学的研究数据。 7有时还需要研究药物辅助材料的相互作用。 8有望使用新的辅助材料(如用于儿科患者，可能影响对毒理学数据的要求，也必须注意。每个辅助材料都有其独特性，为了制定辅助材料的特定组合和用途，有科学合理的理由，可以帮助免除本指导原则列举的非临床研究项目。 例如，拯救生命药物的辅助材料的安全性评价很简单(低死亡率适应药对辅助材料的评价，要在得到批准后才能完成)。 此外，对于新的高分子聚合物辅助材料，如果与先前评价的辅助材料的不同在分子量(链的长度、两者在物理状态、药动学和未反应的单体水平、其他杂质方面具有足够的相似性，则可以用简单的方法提供较少的安全性评价价格数据。 关于此类辅助资料，按具体分析案例的具体问题的原则进行。三、支持推出新药用辅料所需的安全性研究战略对新的药用辅助材料进行非临床安全性评价和药物的非临床安全性评价的想法相似，例如药物的拟用治疗课程、人体安全不安因素等，非临床安全性评价的试验周期、检查指标等也类似，但通常的药用辅助材料的使用量比药物活性成分本身大， 由于药物使用途径广泛等理由，非临床安全性评价的要求可能比药物更严格，如：遗传毒性、安全药理学试验、局部用药安全性等。 因此，在本战略中，非临床安全性评价的说明方式与以往的药物非临床安全性研究技术指导原则不同，在说明中采用了具体分析具体问题的战略，有利于本指导原则的使用。 以下是对人体缺乏足够暴露资料的辅助材料进行安全性评价的研究策略，建议所有重要的安全性试验都根据现行的技术要求和GLP进行。(安全药理学)所有新的药用辅料建议采用标准试验组合(见SFDA 化学药物一般药理学研究技术指导原则评价药理学作用)。 这些试验可以结合毒理学研究完成，也可以作为独立的安全药理学试验进行。 必须在辅助材料的安全性评价的早期获得这些数据。 因为如果发现辅助材料具有药理学活性，这个信息就会影响今后的开发。(二短期使用预定的辅助材料建议各治疗阶段的临床使用天数限定在14天以下，对不常用药物中的新辅助材料至少进行以下非临床安全性评价：在啮齿类和啮齿类以外的动物中，用临床有用的方法进行急性请参见毒性试验(SFDA 化学药物急性毒性试验技术指导原则 )，但不需要测量辅助材料LD50。 在某些情况下，可以制作新的辅助材料安全性评价省略了急性毒性试验。 例如，反复给药时在性试验中，其中高用量是限定用量(即2g/kg或饮食的2% )在该给药量下毒性小或没有观察到毒性的情况下，可以认为已经得到充分的评价估计急性毒性。根据临床相关的给药途径，与非临床安全性评价相同的动物属种研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄(见SFDA化学药)。物非临床药代动力学研究技术指导原则。请按照SFDA 药物遗传毒性研究技术指导原则中的标准进行操作验证组合来评价辅助材料的遗传毒性。根据临床目的，使用啮齿类和啮齿类以外的动物，进行1月的反复给药毒性试验(参照SFDA化学药品的长期毒性研究技术)技术指导原则”。 实验包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。用SFDA 药物生殖毒性研究技术指导原则所述的方法评价辅助材料的生殖毒性。 包括：1 .评价生育力和着床前对早期胚胎发育的潜在影响2 .评价啮齿类和啮齿类以外的动物的畸形性3、评价对围产期的影响，包括母体功能。(三伪中期使用的辅助材料每个治疗阶段的临床使用时间超过2周，但3个月以下的药物的新辅助材料，建议至少进行以下非临床安全性评价：本指南的三个部分(一和(二中一个月的毒性试验除外)有实验。 注意在：短期研究中观察到毒性和明显的生物学的话如果是活性的话，一个月的毒性试验有助于确定三个月的试验量。在啮齿类和啮齿类以外的动物中，用适当的给药路径进行3每月反复给药毒性试验。 实验应包括全面的临床病理学、小组病理学和毒代动力学分析。根据在完成的试验中发现的问题，可能需要追加研究(例：关于胃肠外给药的试验。(4预计长期使用的辅助材料临床使用期超过3个月(在单一治疗阶段或多疗程治疗慢性或复发性疾病的治疗药物中制作新辅助材料时，建议至少进行以下非临床安全性评价：本指南第三部分(一)、(二、三的所有研究)。 小心虽然不需要一个月和三个月的毒性试验，但可以提供有用的剂量选择数据。在啮齿类动物中，通过适当的给药途径反复给药6个月性考试。 重要的是，实验包括全面的临床病理学、组织病理学学和毒代动力学的分析。 建议低毒性辅料的试验采用限定剂把量作为最大量。对于啮齿类以外的哺乳动物，用适当的方法进行长期毒性试验非常重要我想要。 如果在亚慢性试验中没有观察到毒性和药理作用，就有必要进行六个月考试。 如果用更短时间的实验和啮齿类动物检测的话一旦变成毒性，对啮齿类以外的动物进行9-12个月的长期试验。l评价潜在致癌性的方法如下人用药物注册技术要求国际协会(以下简称ICH) S1A 药物致癌试验必要性 的指导原则 SFDA药物致癌性试验的必要性的技术指导原则 :在1.2种合适的动物种类中，通过相关的给药途径进行2年致癌性试验。 2 .一种啮齿类动物进行一个两年致癌性试验，另一种啮齿类动物进行一个替代试验。 3、提交不需要致癌性试验数据合理性的文件。 例如，根据阴性的遗传毒性数据(见SFDA药物遗传毒性研究技术指导原则“推荐的试验） 、 有限的全身暴露、非临床的和临床的药代动力学数据证明无累积、最大 可行剂量 （MFD） 下进行的长期毒性试验获得阴性的组织病理学数据 （不 存在癌前病变和其他毒理作用）以及对相同类型其他辅料的认识等，认 为不进行致癌性试验是合理的。关于本方法适用性的确定，将采用证据 权重法，在具体问题具体分析的基础上做出。在其他情况下，有效的细 胞转化试验，或大鼠 2 年致癌性试验或一种转基因动物试验结果都是阴 性的，则可以充分的支持证据权重评价，来说明辅料潜在的致癌性。 （五） 用于肺部、注射或局部用药的辅料 对拟用于注射、局部（经皮、鼻腔、口腔给药，眼科、直肠或阴道 用药）或肺部给药的药物中的新辅料，建议安全性评价至少包括以下方 面 （参见 SFDA 化学药物刺激性、 过敏性和溶血性研究技术指导原则”)，第3部分(1)2)3)4)可以通过适当的给药途径进行。 如果在评价辅助材料时能得到预定发售的药物配方的信息，最好使用预定发售的药品进行评价。 6l致敏试验(豚鼠最大化试验和小鼠局部淋巴结试验等) 。 更多的信息可以参考ICH指南，由S8人进行药物免疫毒性研究和FDA CDER行业指南新药的免疫毒性评价。 对于l注射中使用的辅助材料，1 .必须在静脉给药(注射和静注)的模拟浓度下进行体外溶血试验，以确定溶血性。 2 .通过测定辅助材料肌肉注射或皮下注射的浓度获得的肌酸激酶的血浆浓度，可以提供潜在肌肉损伤的信息。 3 .对与局部耐受性相关的蛋白质进行结合性评价。 局部使用的辅助材料，根据以最大暴露量进行的临床药代动力学试验，患者有辅助材料及其代谢产物的全身暴露，特别是在临床给药路径进行的非临床研究中观察到有限的全身暴露时，有必要支持临床使用路径、经口或胃肠外路径给药的毒理学研究。 对l局部经皮给药和眼科药物进行眼刺激性试验。 (6)光毒性研究参考FDA CDER行业指南光安全性试验的描述，评价需要光毒性试验的辅助材料，对辅助材料和最终产品进行测试。 参考文献7FDA.guidanceforindustry : nonclinicalstudiesforthesafetyevaluationofpharmaceuticalexcipients.20058起草说明1 .参考指导原则是US FDA的指导原则，为了适应中国的实际，在这个指导原则中只部分删除美国法规的相关内容。 2 .某安全性研究必须参考的相关指导原则是，如果SFDA已经公布，则将US FDA指导原则原文中的ICH或FDA相关指导原则修改为SFDA已经公布的指导原则。 3.US FDA对OTC的监督管理与我国有很大差异，因此从usFDA指导原则的原文中删除OTC药物相关表达。 4 .“支援新药用辅助材料发售所需的安全性评价战略”中追加了几个有助于理解和使用指南的共同想法。 在3.5.3中(3)说明了与局部