所有三期结肠癌都应该同样进行辅助化疗吗？

,所有III期结肠癌都应该同样进行辅助化疗吗?,P-XLD-2017.10-125 Valid Until 2019.10,III期结肠癌辅助化疗 都一样,前世规范治疗的典范,今生IDEA的挑战,P-XLD-2017.10-125 Valid Until 2019.10,III结肠癌辅助化疗核心问题,III期都要做化疗T1-4/N1-2,5-FU/LV; Xeloda奥沙利铂,6个月标准疗程 尽早开始P-XLD-2017.10-125 Valid Until 2019.10,研究证实辅助化疗在III期结肠癌中获益,55.00,60.00,65.00,70.00,75.00,80.00,观察5- FU/ 大剂量 LV6 月 5- FU/ LV5- FU/ l低剂量 LVLV5FU2FL+ Oxa,3年DFS(%),IMPACT Investigators. Lancet 1995;345:93944Wolmark N et al(C-03). J Clin Oncol 1993;11:187987.QUASAR Group. Lancet 2000;355:158896Andr T et al. J Clin Oncol 2003;21:2896903.Thierry Andre J Clin Oncol 2004 27:3109-3116.,所有期肠癌都推荐辅助化疗,历史回顾：结肠癌辅助化疗方案的演变,荟萃分析显示辅助 化疗有改善OS趋势,1957-1988,NSABP C-01：MOF辅助化疗方 案证实OS获益,NSABP C-03及IMPACT研究：LV生化调节5-FU，增 强后者疗效,1993,1998,INT 0035研究显 示5-FU联合左旋 咪唑优于MOF,INT 0089+NCCTG研究,1999,1990,NSABP C-04：5-FU/LV优于5-FU/LV/左旋咪唑， 左旋咪唑不必须,6个月和12个月辅助化疗等 效；高剂量和低剂量LV等效，但前者毒性更大,MOSAIC研究证实：FOLFOX方案联合辅 助治疗优于5-FU/LV,CALGB 89803，PETACC-3及ACCORD02三项RCT研究均证 实含伊立替康辅助治疗失败,NSABP C-07：奥沙利 铂联合推注5-FU优于 Roswell Park 方案,NO16968研究：XELOX方案优于5- FU/LV,X-ACT研究：卡培 他滨单药不劣于 Mayo clinic方案,2004 2005 2007 2007-09 2011,2012-14,AVANT及NSABP-C08研究：贝伐珠单 抗辅助治疗无获益,INT 0147及PETACC-8研究：西妥昔单抗辅助治疗无获益,含奥沙利铂的联合方案 是III期肠癌“金标准,Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500Haller et al. ESMO/ECCO 2009,IMPACT研究,3y-PFS 62%-71%,3y-OS:78%-83%,6个月5-FU/LV化疗耐受性好，有生存获益,NCCTG和NCI大型研究,1,4,5,0,0,10080604020,生存（%）,23随机后时间（月）,Lancet 1995; 345: 939-44Michael J, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 295-300.,奠定结肠癌6个月辅助化疗的基础,Tsai WS, et al. Int J Clin Oncol 2013; 18:242-253.,回顾性研究入组1054例III期结直肠癌，其中716例接受辅助化疗结果显示：辅助化疗持续时间4个月，DFS和OS显著改善,辅助化疗持续时间与预后显著相关,DFS与辅助化疗持续时间,OS与辅助化疗持续时间,1.00.80.60.40.20.0,1.00.80.60.40.20.0,60.0%49.4%P4月 1-4月,P4月 1-4月,辅助化疗完成的实际情况,含奥沙利铂方案的依从性神经毒性：剂量依耐性， FOLFOX可引起约12%的3级神经毒性，50%的1-2 级神经毒性MOSAIC：FOLFOX 74%IDEA：FOLFOX 71%；CAPOX 65%中山大学肿瘤防治中心一项回顾性研究：只有部分患者完成半年辅助化疗,疗效,便利性 治疗费用 神经毒性,Ai Zheng. 2009; 28(7): 743-8.,遵医嘱 61.1%,其他32.4%,毒性事件6.5%,辅助化疗都要做含奥沙利铂联合方案6个月,一刀切，都一样,全都不一样,IDEA研究的挑战低危组VS高危组FOLFOXVSCAPOX6个月VS3个月,III期肠癌辅助化疗,WHO,WHATWHEN,The IDEA (International Duration Evaluation of,Adjuvant Chemotherapy) CollaborationAcademic collaboration of clinicians and statisticians from sixrandomized phase III trials (12 countries)SCOT（英国、丹麦、西班牙、澳大利亚、瑞典、新西兰）TOSCA（意大利）Alliance/SWOG 80702（美国、加拿大）IDEA France（法国）ACHIEVE（日本）HORG（希腊）Total of 12,834 patients with stage III disease included in analysisMayo Clinic生物统计中心作为独立第三方提供方案设计和执行成立IDEA指导委员会、数据和安全监测董事会保障研究进行,迄今为止，肿瘤学领域最大样本量的前瞻性荟萃分析,研究目的：评估3个月含奥沙利铂方案辅助化疗III期结肠癌3年DFS对比6个月辅助化疗的非劣效性。方法：通过合并六项III期随机临床试验数据进行pooled 分析。NOTE: IDEA旨在探讨以OXA为基础化疗时长，非针对方案设计临床多中心试验。,主要终点（未达到预设的非劣效检验终点）,DFS by risk group and duration of therapy,DFS Comparison by Risk Group,1798 1769,1409 1429,721 712,387 408,222 214,85 83,0,4,5,6,Y e a r s1108 1072,f r o m R a n d o m i z a t i o n,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,Percent Without Event,S t r a t i f i e d L o,g r a n k P - v a l u e,: 0 . 1 9 6 5,S t r a t i f i e d N o n I n f e r i o r i t y P - v a l u e : 0 . 2 0 9 3,123,D u r a t i o n3 M o n t h s,E v e n t s / T o t a l7 1 6 / 1 7 9 8,T i m e - P o i n t3 y e a r s,H R ( 9 5 % C I )1 . 0 7 ( 0 . 9 6 -,4 y e a r s,6 M o n t h s6 6 2 / 1 7 6 93 y e a r s,K M E s t ( 9 5 % C I )6 1 . 6 ( 5 9 . 3 - 6 4 . 1 % )1 . 1 9 )5 6 . 2 ( 5 3 . 7 - 5 8 . 9 % )6 1 . 8 ( 5 9 . 5 - 6 4 . 3 % ),R e f e r e n c e,4 y e a r s,5 9 . 9 ( 5 7 . 4 - 6 2 . 4 % ),N2,0,4,5,6,Y e a r s f r o,m R a n d o m i z,a t i o n,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,Percent Without Event,S t r a t i f i e d N o n I n f e r i o r i t y P - v a l u e : 0 . 7 0 6 4123,5 8 . 3 ( 5 5 . 5 - 6 1 . 4 % ),4 y e a r s,S t r a t i f i e d L o g r a n k P - v a l u e : 0 . 0 1 6 5,H R ( 9 5 % C I ),D u r a t i o n E v e n t s / T o t a l T i m e - P o i n t,K M E s t ( 9 5 % C I ),T4,IDEA: 3 yr DFS rate (%)and HR byregimen andrisk group,P-value interaction test:Regimen: 0.0061Risk group: 0.11,低危组 VS 高危组,中等交互作用,强烈交互作用,FOLFOX VS CAPOX,IDEA协作组建议,3m的辅助治疗方案可显著降低神经毒性低危患者，3个月CAPOX，FOLFOX方案推荐6个月，部分患者可以3个月高危患者，3个月CAPOX，如患者治疗意愿强烈且耐受性好，则可6个月；FOLFOX 6个月,投票及临床决策共识,T1,黏膜下层,固有肌层,T2,浆膜下层,T3,浆膜,T4a,T4b,周围脏器,AJCC/TNM分期,85.1,66.9,59.7,65.6,52.6,28.5,82.7,59.3,67.7,49.9,46.2,37.5,53.1,28.5,22.1,14.1,100,20,30,40,50,60,70,80,90,IIIa,IIIb,IIIb,IIIb,IIIb,IIIc,IIIa,IIIb,IIIb,IIIb,IIIb,IIIc,IIIc,IIIc,IIIc,IIIc,III期结肠癌: 异质群体，预后迥异,第七版AJCC/TNM分期,Gunderson JCO 2