新型基础胰岛素类似物的研发进展

Journeyofinnovation:新型基础胰岛素类似物的研发进展,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃,内容,理想的胰岛素作用曲线模拟生理性胰岛素分泌模式,图片为示意图,当前胰岛素类似物的作用曲线,胰岛素制剂的理想作用曲线,速效胰岛素,超速效胰岛素,基础胰岛素,基础胰岛素,预混胰岛素,餐时-基础胰岛素,进展,时间,第一种诺和诺德胰岛素诞生,1923,分离胰岛素Banting19(1):3-12.,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃,内容,L-Glu,DesB30insulin,谷氨酸连接子,DesB30,T,Des(B30)LysB29(-GluN-hexadecandioyl)humaninsulin,Hexadecandioyl,脂肪酸侧链,新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是改变序列,JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.,JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.,德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织,苯酚;锌离子,JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.,脂肪二酸侧链,单体,在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在,苯酚;锌离子,Jonassenetal.PharmRes2012;29:210414,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,苯酚;锌离子,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,苯酚;锌离子,JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.,Jonassenetal.PharmRes2012;29:210414,多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制,JonassenI,etal.PharmRes2012;29(8):2104-14.,锌离子,与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。,Jonassenetal.PharmRes2012;29:210414,随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血,锌离子,JonassenI,etal.PharmRes2012;29:2104-14.,可溶的德谷胰岛素多六聚体,体内(猪，皮下注射),Steensgaardetal.Biochemistry2013;52(2):295-309Seestedetal.Diabetes2012;61(Suppl.1):A250Insulinglargineimage:NNdataonfileKurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12;,电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点半衰期稳态作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性德谷胰岛素临床研究拔萃,内容,德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍,HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:94450,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。,一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。,HeiseT,etal.JDiabetes2016Jan;8(1):132-8,在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变,IDeg,德谷胰岛素,HeiseT,etal.EndocrPract2014;20:7583,每天注射胰岛素量,上次注射遗留胰岛素量(t1/224h),吸收入血胰岛素量,储库胰岛素,循环中胰岛素,注射胰岛素,24小时内胰岛素最大量,达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定,不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升,HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193201,德谷胰岛素0.8U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.4U/kg,同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小,半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。,半衰期12.5小时,半衰期25小时,血清药物浓度（%最大值）,注射天数,注射天数,HeiseT,etal.EndocrPract2014;20:7583,稳态时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时,66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平,Kurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12;HaahrH,HeiseT.ClinPharmacokinet2014;53:787800.,稳态,半衰期,作用时间,日内降糖效果分布,日间血糖变异性,HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:94450,在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定,T1DM患者1,T2DM患者2,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点,德谷胰岛素剂量0.4U/kg;一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR,葡萄糖输注率,T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布),AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率;ss，稳态；AUCGIR,SS稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积,HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:94450,T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布),AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率,德谷胰岛素0.4U/kg,甘精胰岛素0.4U/kg,占全天AUCGIR的比例(%),占全天AUCGIR的比例(%),HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193201,0-66-1212-1818-24,0-66-1212-1818-24,0-66-1212-1818-24,占全天AUCGIR的比例(%),T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均(25：25：25：25分布),德谷胰岛素0.4U/kg,德谷胰岛素0.6U/kg,德谷胰岛素0.8U/kg,HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:94450,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,德谷胰岛素降糖效果的日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4,时间间隔（小时),AUCGIR日间变异性(变异系数%),CV,变异系数HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14(9):859-64.,作用时间,日内降糖效果分布,日间血糖变异性,稳态,半衰期,理想的基础胰岛素类似物的研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃BEGIN研究SWITCH1/2研究EU-TREAT研究,内容,德谷胰岛素的全球3期临床研发项目BEGIN项目是一项真正的全球之旅,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,40个国家/地区,德谷胰岛素3期临床研究项目概览,Phase3a,Phase3b,BBBasalbolus,n=1006,ONCELONGBasalstart,n=1030,BBT1LONGBasalbolus,n=629,FLEXT1Basalbolus,n=493,EARLYBasalstart,n=458,LOWVOLUMEU200basalstart,n=460,ONCEASIABasalstart,n=435,FLEXBOT,n=687,BBT1Basalbolus,n=456,vs.地特胰岛素,vs.DPP-4抑制剂,和,T1DM,vs.甘精胰岛素,T2DM,SWITCH1Basalswitch,n=501,Exercisestudyn=40,YOUNG1Basalbolus,n=350,ONCESIMPLEUSEBasalstart,n=222Simplevs.step-wise,FlexibilityandsimpletitrationinJapan,n=458,SWITCH2Basalswitch,n=721,HIGHDOSEIDegU200vs.IGlar,n=145,VICTOZAADD-ONBOT,n=413,COMPAREBOT,n=373IDegU100vs.U200,DEVOTECardiovascularoutcomesstudy,ADD-ONTOGLP-1BOT,n=346,德谷胰岛素+利拉鲁肽,对照组,T1DM,T2DM,vs.德谷胰岛素*,ONCEBasalstart,n=833,*简易剂量调整vs.逐级剂量调整方案或U100vs.U200制剂BOT,基础胰岛素联合口服药治疗;IDeg德谷胰岛素IGlar甘精胰岛素,德谷胰岛素3期临床研究结果汇总（vs甘精胰岛素）,extn,延长期；insulin-naive:未使用过胰岛素治疗；Insulintreated既往使用过胰岛素治疗*数据显示德谷胰岛素灵活注射组vs.甘精胰岛素#结果来自维持期,没有差异,德谷胰岛素显著更优,SWITCH研究设计原理SWITCH研究针对BEGIN项目进行调整，尤其是针对低血糖方面,RatnerRE,etal.DiabetesObesMetab2013Feb;15(2):175-84.,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,SWITCH1/2研究：试验设计,SWITCH1：501例T1DM患者SWITCH2：721例T2DM患者,研究特点：RCT双盲交叉治疗达标设计,*SWITCH1研究中，德谷胰岛素或甘精胰岛素均联合门冬胰岛素治疗；SWITCH2研究中，受试者继续使用入组前的口服降糖药,主要终点:在剂量维持期，严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖事件（总体症状性低血糖事件）发生数量,LaneW,etal.JAMA2017Jul4;318(1):33-44.WyshamC,etal.JAMA2017Jul4;318(1):45-56.,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,SWITCH1研究证实：在T1DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素,LaneW,etal.JAMA2017Jul4;318(1):33-44.,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,SWITCH2研究确认了既往的研究结论：在T2DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素,WyshamC,etal.JAMA2017Jul4;318(1):45-56.,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,入组标准T1DM或胰岛素治疗的T2DM成人患者数据收集前，转换为德谷胰岛素(OADs餐时胰岛素)6个月转换为德谷胰岛素前，接受其他基础胰岛素(OADs餐时胰岛素)治疗6个月起始德谷胰岛素前的数据至少包括：年龄、糖尿病类型、病程、HbA1c、胰岛素治疗的方案和时间、在研究中心随访1年、最后12个月的eGFR值,德谷胰岛素真实世界证据：欧洲EU-TREAT研究回顾性病历分析,项目在德国、丹麦、瑞士、奥地利、意大利、希腊开展。eGFR,估计的肾小球滤过率,612个月,德谷胰岛素(OADs餐时胰岛素)(至少6个月),T1DM或T2DM患者n=2550,612个月,基础胰岛素(OADs餐时胰岛素)(至少6个月),起始德谷胰岛素,回顾性数据提取,+6个月,+12个月,基线：转换前3个月,-12个月,-6个月,提取医学病历,201777thADAposter1010-P;201777thADAposter1014-PDiabetesObesMetab2017Nov6.doi:10.1111/dom.13149,HbA1c的变化转换为德谷胰岛素治疗，显著改善HbA1c,n=833,n=603,n=1717,n=1297,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,201777thADAposter1010-P;201777thADAposter1014-PDiabetesObesMetab2017Nov6.doi:10.1111/dom.13149,FPG的变化转换为德谷胰岛素治疗，FPG显著降低,n=252,n=174,n=697,n=481,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,201777thADAposter1010-P;201777thADAposter1014-P;DiabetesObesMetab2017Nov6.doi:10.1111/dom.13149,总体低血糖事件,非严重低血糖事件,非严重夜间低血糖事件,严重低血糖事件,0.790.69;0.89,0.810.71;0.92,0.540.42;0.69,0.150.10;0.24,0.790.68;0.92,0.810.69;0.94,0.480.34;0.67,0.170.11;0.27,既往治疗方案更优,德谷胰岛素更优,风险比95%CI,风险比基于负二项回归模型；校正:国家,糖尿病类型,年龄,BMI,性别,糖尿病病程,胰岛素治疗的持续时间和基础胰岛素注射类型,低血糖:T1DM转换为德谷胰岛素治疗，显著减少低血糖事件,201777thADAposter1010-P;201777thADAposter1014-PDiabetesObesMetab2017Nov6.doi:10.1111/dom.13149,N/A,因病例数不足，无法估算风险比基于负二项回归模型，校正:国家,糖尿病类型，年龄,BMI,性别,糖尿病病程,胰岛素治疗的持续时间和基础胰岛素注射类型,总体低血糖事件,非严重低血糖事件,非严重夜间低血糖事件,严重低血糖事件,0.390.27;0.58,0.400.27;0.58,0.100.06;0.16,0.080.01;0.43,0.490.26;0.91,0.510.28;0.92,0.090.04;0.20,N/A,