CCB循证医学对临床实践的提示.ppt

CCB循证医学对临床实践的提示,钙离子拮抗剂的作用机理,CCB治疗高血压的优势,降压作用强、临床效果好治疗老年收缩期高血压、降低脑卒中危险疗效显著抗心绞痛作用对血脂血糖代谢及水电解质无不良影响疗效不受非甾体类抗炎药物的影响无绝对禁忌证患者顺从性好，长期使用仍然有效,CCB重要历程,1962年维拉帕米问世1967年硝苯地平问世1972年CCB新纪元开始1970s用于心绞痛1980年用于高血压1990-1995发现CCB某些副作用1995年短效硝苯地平安全性风波,CCB的循证医学发展第一代CCB,CCB的循证医学发展新一代长效CCB,HOT研究(1992年10月至1997年8月)INSIGHT研究(1996年6月至1999年6月)ALLHAT研究(1994年2月至2002年3月)VALUE研究(1997年9月至11月)ACTION研究(1996年11月至1998年12月)FEVER研究(1999年9月至2001年9月)ASCOT研究(1998年2月至2000年5月),循证医学证据的提示：不同的CCB心、脑血管保护作用是否存在差异？,1.Lancet2004;364:849572.Lancet2000;356:366723.JournalofHypertension2005,23:215721724.Circulation.1995,92:1326,低血管选择性带来的负性肌力作用是否会抵消降压带来的心、脑血管保护作用？,1.Lancet2004;364:849572.Lancet2000;356:366723.JournalofHypertension2005,23:215721724.Circulation.1995,92:1326,非洛地平高度血管选择性无负性肌力作用,LjungB.Vascularselectivityoffelodipine.Drugs1985,血管选择性,降压可以带来明显的心脑血管保护作用,收缩压每降低1012mmHg和/或舒张压每降低56mmHg,国际大量随机化对照的降压临床试验,Advancesintreatmentofhypertension.CHINAPRESCRIPTIONDRUG.2004No.1P.32-34,脑卒中风险减少38,冠心病减少16,总的主要心血管事件减少20,ACTION研究：硝苯地平可显著降低血压，但是心血管主要终点事件无显著性改变,3mmHg,6mmHg,舒张压,收缩压,与对照组相比血压下降幅度,1%,2%,3%,4%,5%,对照组,硝苯地平控释片组,4.6%,4.75%,P=0.54,死亡、心肌梗塞或脑卒中等主要疗效终点发生率,主要疗效终点改变,Poole-WilsonPA,etal.Lancet2004-08-31.,INSIGHT研究:硝苯地平控释片主要终点事件无显著性改变,BrownMJ,etal.INSIGHTstudy.Lancet,2000.356:366-372,硝苯地平和对照组主要终点改变情况,01%2%3%4%5%6%7%,6.3%,5.8%,4.8%,4.8%,主要终点事件发生率,总体死亡率,无显著差异,无显著差异,主要终点事件：心肌梗塞、心功能衰竭、脑卒中和心血管死亡等的发生率,短效硝苯地平可能增加冠心病死亡风险,Furberger等收集了16个硝苯地平用于冠心病的随机二级预防试验,结果发现,短效硝苯地平使冠心病患者死亡率升高(呈剂量依赖性).对于每天使用30-50mg,60mg及80mg患者,总体死亡率危险度分别为1.06(95%CI为0.81-1.27),1.18(95%CI为0.93-1.50),及2.83(95%CI为1.35-5.93).,FurbergerCD,PsatyBM,etal.J.Circulation,1995,92(5):1326-1331,0,1,2,3,4,5,6,7,相对危险度RR值,30,40,50,60,80,100,整体,硝苯地平剂量（mg）,FEVER研究：非洛地平带来主要终点事件显著降低,LishengLiu,etal.FEVERstudy.2005,0,2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,安慰剂非洛地平,-26.8%,主要终点,次要终点,循证医学证明，非高度血管选择性的CCB尚缺乏阳性终点的循证医学证据。而使用高血管选择性CCB更有利于长期心、脑血管终点事件降低,负性肌力作用对心脏的影响,非高度血管选择性CCB，会加重充血性心力衰竭，其可能作用机制是由于其心肌选择性较强，导致负性肌力作用，长期使用对充血性心力衰竭的患者产生不利作用,PackerM.Circulation,1989,80(6):59,非洛地平降压剂量不影响心室收缩,非洛地平0.075mg/kg(n=11)(Cullingetal1984),硝苯地平10mg舌下含服(n=12)(Joshietal1981),0,与对照相比的变化%,10,-30,-10,20,30,-20,P0.05,无显著差异,心肌收缩性(dp/dtmax),总外周阻力,P0.05,P0.05,硝苯地平,非洛地平,KoolenJJ,vanWezelHB,PickJ,etal.AmJCardiol,1994,74:730-32,冠脉内应用非洛地平不影响左室功能，但应用硝苯地平会使其受到损伤,药物,3000,1500,对照,左室舒张末压mmHg,KoolenJJ,vanWezelHB,PickJ,etal.AmJCardiol,1994,74:730-32,左室收缩性左室dp/dtmaxmmHg/s,2002美国慢性稳定型心绞痛诊疗指南（ACC/AHA）,在所有二氢吡啶类钙通道拮抗剂中，硝苯地平对心肌的负性作用最强，而新一代血管选择性CCB药物非洛地平却几乎无负性肌力作用,左室射血功能减退患者可以良好耐受。稳定性心绞痛伴中重度充血性心力衰竭患者推荐使用非洛地平。（硝苯地平未在推荐之列）,RaymondJ.Gibbons,MD;ACC/AHA2002GuidelineUpdatefortheManagementofPatientsWithChronicStableAngina;2002bytheAmericanCollegeofCardiologyFoundationandtheAmericanHeartAssociation,Inc,2005欧洲慢性心衰诊疗指南,高血压或冠心病患者伴有左室收缩功能障碍患者推荐使用非洛地平（硝苯地平未在推荐之列）,KarlSwedberg,etal;Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchronicheartfailure:fulltext(update2005);EuropeanHeartJournal,2007中国慢性稳定型心绞痛诊疗指南,当稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择非洛地平（硝苯地平不在推荐之列）,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南;中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会;2007-01-08,对于下列存在心衰风险的患者，使用高血管选择性CCB非洛地平，可避免负性肌力作用对心脏的不利影响，使用更加放心,2005ACC/AHA心衰指南风险患者定义,A期心力衰竭高危但是没有器质性心脏病或心力衰竭症状,B期器质性心脏病但是没有心力衰竭症状,例如，患者有：高血压病冠状动脉疾病糖尿病肥胖代谢综合症或患者使用心脏毒性药物患者有家族性心脏病,器质性心脏病,例如，患者有：既往心肌梗死左室重塑，包括LVH与EF减低无症状性瓣膜病,发生心力衰竭症状,小结,合并充血性心衰患者,各国指南明确推荐高血管选择性CCB非洛地平,存在心衰风险的患者,非洛地平无负性肌力作用，更加安全,高血压合并心血管疾病的患者,各国权威指南推荐，高血管选择性CCB非洛地平更适合高血压合并充血性心衰及存在心衰风险的人群,非洛地平的循证医学证据推动全球指南的发展,HOT研究:高血压最佳治疗国际性研究,HOTSTUDYINASIA,ChangGungMedicalCollegeHospitalDr.DelonWuTapei,Taiwan,CHINANationalChangKungUniversityHospitalDr.Jyh-HongChenTainan,Taiwan,CHINAFuWaiHospital,CardiovascularInstitute,C.A.M.S.Dr.LiuLi-ShengBeijing,CHINAUnionHospital,TongjiMedicalUniversityDr.DaiGui-ZhuWuhan,CHINAFirstAffiliatedHospital,XianMedicalUniversityDr.WangYu-BenXian,CHINAZhongShanHospital,ShanghaiMedicalUniversityDr.ZhuJun-RenShanghai,CHINADr.SoetomoHospital,AirlanggaUniversityDr.PramanoHadiSurabaya,INDONESIAYonseiUniversityHospitalDr.Nam-SikChungSeoul,KOREAUniversityHospitalDr.C.T.ChuaKualaLumpur,MALAYSIACentralChestHospitalDr.TadaChakomBangkok,THAILAND,HOT研究治疗方案,第一步第二步第三步第四步第五步,波依定5mg,波依定5mg+25mg倍他乐克/低剂量ACEI,波依定10mg+25mg倍他乐克/低剂量ACEI,波依定10mg+50mg倍他乐克/高剂量ACEI,波依定10mg+50mg倍他乐克/高剂量ACEI+低剂量其他降压药(受体阻滞剂/ACE抑制剂)/利尿剂,*治疗二周目标血压DBP仍大于90mmHg,*,*,*,*,HOT-Plendil研究舒张压的五年达标率高达88%,舒张压(mmHg),105,100,95,90,85,80,0,0,3,6,12,24,36,结束随访(月),目标90mmHg,88%,终点时收缩压的下降值,0,-15,-20,-25,-30,90mmHg,85mmHg,80mmHg,收缩压下降值mmHg,目标血压组与主要心血管事件的关系,事件,事件数,事件/1000病人年,p值,比较,相对危险,95%可信区间,主要心血管事件,90mmHg85mmHg80mmHg,232234217,9.910.09.3,0.50,90vs.8585vs.8090vs.80,0.991.081.07,0.83-1.190.89-1.290.89-1.28,目标血压组与所有心肌梗死发生的关系,事件,事件数,事件/1000病人年,p值,比较,相对危险性,95%可信区间,所有心肌梗塞,90mmHg85mmHg80mmHg,846461,3.62.72.6,0.05,90vs.8585vs.8090vs.80,1.321.051.37,0.95-1.820.74-1.480.99-1.91,目标血压组与所有脑卒中发生的关系,事件,事件数,事件/1000病人年,p值,比较,相对危险,95%可信区间,所有脑卒中,90mmHg85mmHg80mmHg,9411189,4.04.73.8,0.74,90vs.8585vs.8090vs.80,0.851.241.05,0.64-1.110.94-1.640.79-1.41,在HOT-Plendil研究中，舒张压降到83mmHg主要心血管事件的危险性减少30,达到的舒张压83mmHg,0,5,10,15,20,25,30,危险减少%,105,100,95,90,85,80,HOT研究中最佳的舒张压下降,mmHg,在HOT-Plendil研究中，收缩压降到138mmHg主要心血管事件的危险减少22,达到的收缩压138mmHg,0,5,10,15,20,25,30,170,169,150,140,130,HOT研究中最佳的收缩压下降,mmHg,危险减少%,HOT研究的意义,确立血压控制达标的理论依据确立降压药物合理联合用药的理念确立以二氢吡啶类CCB为基础联合降压方案,HOT研究推动了全球高血压指南的发展,JNC-7指南及ESH/ESC2003指南均根据HOT研究结果推荐：降压治疗的益处来自血压控制达标JNC-7指出：血压控制充分可以改善心血管疾病后果，特别是当获得强化血压控制时卒中发生降低显著ESH/ESC2007：HOT事后分析指出，当血压降至138、83mmHg左右时，心血管事件的发生率最低,非洛地平降低事件研究TheFelodipineEventReduction一项在中国高血压患者中进行的随机、长期、安慰剂对照试验LishengLiu,YuqingZhang,GuozhangLiu,WeiLi,XuezhongZhangandAlbertoZanchetti代表FEVER研究组(中国北京和意大利米兰),FEVER研究,FEVER的临床中心分布,FEVER:背景,近期，两项在中国进行的干预试验（STONE、Syst-China）显示，与安慰剂相比，应用钙离子拮抗剂积极降压能够明显降低脑卒中和其他心血管事件两项试验中的SBP治疗目标为160mmHg(STONE)或150mmHg(Syst-China)，SBP治疗后约为150mmHg，远低于目前推荐的目标140mmHg支持SBP目标160/90mmHg，研究人员可根据判断加用利尿剂或其他药物（不包括钙离子拮抗剂）,脑卒中(致死性和非致死性)的Kaplan-Meier曲线,随访(月),HR=0.732,95%CI:0.601-0.891,p=0.0019,事件患者比例(%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,2,4,6,8,10,-27%,所有心血管事件的Kaplan-Meier曲线,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,3,6,9,12,15,随访(月),HR=0.726,95%CI:0.612-0.860,p=0.0002,事件患者比例(%),-27%,所有心脏事件的Kaplan-Meier曲线,事件患者比例(%),随访(月),HR=0.654,95%CI:0.479-0.892,p=0.0074,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,1,2,3,4,-34%,冠脉事件的Kaplan-Meier曲线,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,1,2,3,4,随访(月),事件患者比例(%),HR=0.675,95%CI:0.491-0.927,p=0.0153,-32%,所有原因死亡的Kaplan-Meier曲线,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,1,2,3,4,5,6,随访(月),HR=0.696,95%CI:0.540-0.898,p=0.0053,事件患者比例(%),-31%,心血管死亡的Kaplan-Meier曲线,随访(月),HR=0.668,95%CI:0.489-0.912,p=0.0112,事件患者比例(%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,1,2,3,4,-17%,FEVER研究结论,FEVER研究显示：在接受小剂量HCTZ(12.5mg/d)的中国高血压患者中，加用小剂量钙离子拮抗剂非洛地平(5mg/d