药物效应动力学VIP

药物效应动力学药效学是研究药物对机体的作用机制、作用规律和作用方式，阐明药物对机体产生的生物效应的学科。简称药效学。药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。选择性高的药物，药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，针对性不强，不良反应常较多。 例： 强心甙对心肌细胞的兴奋作用 苯巴比妥对中枢的抑制作用对因治疗:用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本 。对症治疗: 用药的目的是为了改善症状，或称治标。不良反应不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。严重不良反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器宇功能产生永久损伤。l A型不良反应：剂量相关性不良反应。由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强和持续所致。特点：与药物的常规药理作用密切相关剂量相关反应的发生与否或者发生的严重程度与用药剂量或血药浓度的高低直接相关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。1）副反应：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。这是药物选择性低，作用范围广的结果。 2）毒性反应：是指药物在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也是应避免发生的不良反应。l 急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 l 慢性毒性 (Chronic toxicity) l 致畸胎 (Teratogenesis) l 致癌 (Carcinogenesis) l 致突变 (Mutagenesis) 3）后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。 l 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 l 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 4）停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病的加重。也称反跳 (Rebound reaction) l 长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高 5）继发反应（secondary reaction)：在药物治疗作用的基础上继发的不良反应，又称治疗矛盾。如长期应用广谱抗生素所引起的继发性感染（二重感染）及出血等6）首剂效应l B型不良反应：是与固有药理作用无关的异常反应，与用药者的体质有关。特点：与正常药理作用无关，用常规毒理学方法筛选不易发现，难以预测。反应的发生与剂量无关，主要与机体的特异体质有关。发生率较低，但其死亡率较高。仅见于少数特异质病人 很小量即可引起 变态反应（allergic reaction）： 机体接受药物（半抗原或抗原）刺激后发生的异常的免疫反应。也称过敏反应（hypersensitive reaction）。l C型不良反应：非特异性反应，以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。一般在长期用药后出现特点：背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，难以预测潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。药物不良反应产生的原因(一) 药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质：如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。4 . 添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二) 机体方面：种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男:女(3:2)；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男:女(1:3) 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢) 过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄。 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄(三) 用药方面药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种以上 45.0%五、上市前临床试验的局限性l 观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：1000例）l 2、观察时间短l 3、病种单一l 4、受试对象的局限：多为1850岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物。一些发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。 七、药品不良反应监测的目的和意义1、防止严重药害事件的发生、蔓延和重演。2、弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务。3、促进临床合理用药。4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。5、促进新药的研制开发。不良反应的判断疾病发生的时间性：开始用药时间与可疑ADR出现时间有无合理的先后关系。对其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解释。其他有关文献的支持：可疑ADR是否符合该药已知的ADR类型。撤药反应：停药或减量后可疑ADR能否消失或减轻。激发试验：再次接触是否出现同样反应。 病人过去的反应史。药源性疾病：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状。它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。l 药源性疾病和药品不良反应，难以划分。l 抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。l 一般说来，ADR出现较快，消退也快。基本药物筛选原则：疗效好、不良反应小、质量稳定、价格合理、使用方便等特点。报告原则-可疑即报药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。 不良反应过程描述要点 3个时间：不良反应发生的时间； 采取措施干预不良反应的时间； 不良反应终结的时间。 3个项目：第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查； 药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查； 发生药品不良反应后采取的干预措施结果。 2个尽可能：不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体； 与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。 l 不良反应/事件分析及关联性评价 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？ 反应是否符合该药已知的不良反应类型？ 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应？ 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？药物的量效关系量效关系：在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。以药物效应为纵坐标，以药物的对数剂量为横坐标，药物的量效关系则成S型量效曲线。该曲线反映 药物需达到阈剂量才能生效 药物作用强弱 药物产生的最大效应 ED50或LD50 药物的安全性与毒性大小 个体差异斜率（Slope）:量效曲线效应量16%84%区段大致成直线，该段直线与横坐标夹角的正切值成为下斜率。反应药物药效性质强度，也可作为临床选药和确定剂量的依据之一。量反应:药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。如心率、血压、排钠量等。 n 量反应决定效应的因素是剂量n 量反应的量效曲线是测定不同剂量下药物效应强度的指标n 量反应所研究的对象是个体n 从量反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点质反应:药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等。 n 质反应决定效应的因素是个体反应的差异性n 质反应的量效曲线是测定某一剂量下某种效应发生频数的指标n 质反应所研究的对象是群体n 从质反应的量效曲线可以看出下列几个特定位点效价强度:同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度。在比较两个药物的效价强度时，两药引起相同效应时它们剂量的比较。效能:药物引起的最大效应称为药物的效能。也称最大效应。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。治疗指数的意义治疗指数TI：表示药物安全性大小的指标。TI=LD 50/ED 50,半数中毒量（浓度）/半数有效量（浓度）动物实验中TI为 LD50和ED50的比值，一般来说治疗指数越大，说明有效剂量与中毒剂量距离越大，越安全。但仅适用于治疗效应与致死（中毒）效应量效曲线相互平行的药物，而俩种量效曲线不平行的药物，还应参考安全指数SI和安全范围来评价药物的安全性 SI 安全系数SI =LD5 /ED95 安全范围:药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离 ED95TD5之间的距离三 药物的作用原理或机制1 改变细胞周围环境的理化性质：如：抗酸药中和胃酸，治疗溃疡病甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿脱水药的特点l 静脉注射后不易透过血管，迅速提高血浆渗透压，对机体无毒性作用和过敏反应。l 易经肾小球滤过，但不易被肾小管重吸收。l 在体内不易被代谢。l 不易从血管透入组织液中。常用的脱水药包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。2 补充机体所缺乏的各种物质，参与或干扰细胞的代谢：如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等，抗代谢药5-氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，掺入DNA或RNA中干扰蛋白质合成，而发挥抗癌作用。3 影响生理递质或激素 如：影响递质的合成，摄取，释放，灭活4 作用于特定的靶位-四类靶位： 酶离子通道载体分子受体药物受体的相互作用 受体：细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化合物并与其结合，通过中介的信息传导与放大系统，触发生理反应或药理效应。 能与受体特异结合的物质称为配体。 储备受体：药物达到最大效应时，还有部分受体未与药物结合。l 受体的基本特点： A 受体都有内源性配体 B 具有识别特异性药物的或配体的能力。 C 药物受体复合物可以引起生物效应，它们的结合类似锁与钥匙的特异性关系。 l 药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键(2) 氢键(3) 范德华力(4) 共价键l 受体的特性 ：灵敏性、特异性、可饱和性 、可逆性 、多样性。备用受体学说要点:药物引起最大效应时,不一定占领全部受体药物即具有亲和力，又具有内在活性，才能引起生物效应。只有亲和力而无内在活性不产生效应。亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。激动剂 ，部分激动剂,拮抗剂 药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体变构学说又称二态学说阐述部分激动药呈激动与拮抗作用受体蛋白有两种可以互变的并保持动态平衡的构象状态：既静息态（Ri)和活化态(Ra)。静息时平衡趋向Ri，激动剂主要与Ra结合，结合后产生效应。拮抗剂对Ri及Ra亲和力相等，且结合牢固，保持静息时的俩种受体平衡状态，不能激活受体，但能减弱或阻滞激动药的作用。部分激动剂与Ra及Ri均有不同程度的亲和力,但与Ra 亲和力大于Ri，故可引起弱的作用，也可阻滞激动药的部分作用。l 亲和力-与受体结合的能力-作用强度 KD反映亲和力大小， KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比(2表示激动剂浓度乘2倍才能达到最大效应)l 内在活性-激活受体的能力 -效能 激动药特点：有亲和力，有内在活性1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。2）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。三、受体类型（一）G-蛋白耦联受体 (鸟苷酸结合调节蛋白)：（二） 门控离子通道型受体（离子通道型受体，）（三） 具酪氨酸激酶活性的受体（四） 细胞内受体四、受体激动药与拮抗药 部分激动药:虽然与受体有较强的亲和力，但内在活性不强，能与大量受体结合，但只能产生较弱的生理效应，即使浓度增加也不能达到完全激动药那样的最大效应，但因占据受体而拮抗激动药的部分生理效应,故当单独使用时有较弱的激动作用,当同时存在激动药时,则表现为拮抗作用。如喷他佐辛为阿片受体的部分激动药，单用或与很低浓度的激动药吗啡合用时，可表现为激动作用而镇痛，与达最大效应的吗啡合用时，表现为拮抗作用而使吗啡镇痛作用减弱。 竞争性拮抗药：药物与受体有亲和力，无内在活性。与激动药竞争同一受体，可逆性降低其亲和力，而不改变内在活性,可以通过增加激动药剂量而达到激动药的最大效应，使其量效曲线平行右移。拮抗参数(antagonist parameter, pA2, )为竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗强度指标，即在实验系统中加入一定量的拮抗药，使2倍浓度的激动药仍保持原浓度激动药的反应水平，这时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。pA2值越大，说明该拮抗药与相应受体的亲和力越大，对相应激动药的拮抗力也越强。 非竞争性拮抗药:非竞争性拮抗剂不与激动剂争夺同一位点，阻止激动药引起受体激动，其与受体的结合相对不可逆，可引起构型改变，干扰激动剂与受体的结合。在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax ，降低反应曲线的坡度和高度，也引起一定程度的反应曲线右移。l 机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0相当于灭活了部分受体，拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响pD2与pA2区别 pD2：激动药产生50%最大效应时，游离药物摩尔浓度的负对数值，表示激动药对受体亲和力。 pA2：竞争性拮抗剂使2倍激动药产生原来效应，此时拮抗剂摩尔浓度的负对数值，表示拮抗剂对受体亲和力。六、受体的调节 受体下调（脱敏）：受体周围生物活性物质浓度高或长期使用激动剂，可使受体数量减少（向下调节）、亲和力下降、效应力降低。如长时间使用a受体激动药可乐定降血压时，当停止使用可乐定，可产生高血压的危险，其中的原因可能是药物下调了a肾上激素受体。 受体上调（增敏）：受体周围生物活性物质浓度低或长期使用拮抗剂，可使受体数量增加（向上调节）、亲和力升高、效应力增强。如长期使用普萘洛尔后突然停药，可出现心率加快，血压升高，心绞痛症状加重现象。因普萘洛尔是受体阻断药，因长期使用此药，由于受体的向上调节机制，使受体数量增加，当突然停药，可增加机体对肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等内源性受体激动剂的敏感性，故可出现上述反跳现象。 抗菌药物临床应用抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。抗菌药物临床应用的基本原则 诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物 ：根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物； 由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 抗菌药物的经验治疗 按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案v 品种选择 有病原学检查结果：尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。经验治疗者：根据可能的病原菌及当地耐药状况选用抗菌药物。 v 给药剂量 一般按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如血流感染、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。v 给药途径 对于轻、中度感染的大多数患者，应予口服治疗。 仅在下列情况下可先予以注射给药 ： 不能口服或不能耐受口服 病情影响口服吸收 抗菌谱合适但无口服剂型 需迅速达到高药物浓度 感染严重、病情进展迅速，需紧急治疗 患者对治疗的依从性差 v 给药途径 抗菌药物的局部应用宜尽量避免： 抗菌药物的局部应用只限于少数情况： 全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗（如治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药，包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物等）； 眼部及耳部感染的局部用药等； 某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。 局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和过敏反应的抗菌药物。青霉素类、头孢菌素类等较易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。v 给药次数 根据药动学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他-内酰胺类、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药，应一日多次给药。（门诊用药频次需引起注意）。 氟喹诺酮类和氨基糖苷类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一次。 头孢曲松、厄他培南半衰期长，一天一次给药。 v 疗程 抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296 小时，有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。 但血流感染、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、 骨髓炎、B 组链球菌咽炎和扁桃体炎、侵袭性真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并减 少或防止复发。 v 单一药物可有效治疗的感染不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。 1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 2.单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种及2 种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。 3.需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。 4.毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。如两性霉素B 与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应。二、抗菌药物预防性应用的基本原则目的：预防特定病原菌所致的或特定人群可能发生的感染非手术患者抗菌药物的预防性应用原则 用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群； 适应证和药物选择应基于循证医学证据； 预防针对一种或二种最可能细菌，不宜盲目选用广谱或多药联合预防多种细菌多部位感染； 限于针对某一段特定时间内可能发生的感染； 原发疾病不能治愈或纠正者，药物预防效果有限，应权衡利弊决定是否预防用药； 以下情况原则上不应预防使用抗菌药物（常见误区）： 普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病 昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者； 留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）患者。 严重中性粒细胞缺乏（0.1109/L）持续时间超过7天的高危患者和实体器官移植及造血干细胞移植的患者，在某些情况下也有预防用抗菌药的指征。围手术期抗菌药物的预防性应用 预防用药目的-预防手术部位感染（SSI）包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染。不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染 围手术期预防用药原则 手术切口类别 手术创伤程度 手术部位污染机会和程度 可能的污染细菌种类 手术持续时间 感染发生机会、后果严重程度 预防效果循证医学证据 对细菌耐药性的影响 经济学评估抗菌药物预防不能代替无菌操作！抗菌药物预防不能代替术中保温和血糖 控制等其他预防措施！清洁手术（类切口）：手术脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官手术部位无污染，通常不需预防