制药用水生产技术讲座解读杨宗发.ppt

制药用水生产技术讲座杨宗发重庆医专药学院,内容简介,一、新版GMP对制药企业水系统的要求二、洁净厂房给水排水系统三、制药用水分类四、纯化水生产技术五、注射用水生产技术六、纯化水/注射用水制备的设计要求七、日常维护,一、新版GMP对制药企业水系统的要求,第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,新版GMP对制药企业水系统的要求,第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,GMP对制药用水制备装置的要求,结构设计应简单、可靠、拆装简便。为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。设备内外壁表面,要求光滑平整、无死角,易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理,以耐腐蚀,防止生锈,设备外表面避免用油漆,以防剥落。制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的的材料,制备纯化水的设备应定期清洗,并对清洗效果进行验证。,GMP对制药用水制备装置的要求,注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢(例如316L不锈钢)或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗,并对清洗效果进行验证。纯化水储备周期不易大于24h,储罐易采用不锈钢材料或经验证无毒耐腐蚀,不渗出污染粒子的其他材料制作。保护其通气口应按装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑,接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐定期清洗、消毒灭菌,并对清洗、灭菌效果进行验证。,GMP对制药用水输送的要求,纯化水和制药用水宜采用易拆卸、易清洗消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和制药用水的场合,压缩空气和氮气需净化处理。纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁,应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、无腐蚀、不渗出污染粒子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门,输送纯化水应表明流向。输送纯化水和注射用水的管道和输送泵应定期清洗、消毒灭菌,并对清洗、灭菌效果进行验证,验证合格后方可使用。,GMP对制药用水设备清洗的要求,设备清洗的规程应遵循以下原则有明确的清洗方法和清洗周期。明确关键设备的清洗验证方法。清洗过程和清洗后检查的数据记录应存档保存。无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌,并表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。同一设备连续加工同一无菌产品时,每批之间要清洗灭菌,同一设备加工同一非灭菌产品时,至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。,1、洁净厂房用水分类1）生活用水：标准生活饮用水水质卫生标准（GB5749-85）2）生产用水：工艺用水,锅炉用水,冷却水等.3）消防用水：A室内外消火栓供水系统B自动喷水灭水系统。2、给水系统1）生活，生产及消防给水系统：联合给水或分制给水。2）生产冷却水系统：一般采用循环冷却给水。工艺生产设备（水温10-20）动力设备（水温32）,二、洁净厂房给水排水系统,3）软化水和纯水：软化水主要防止结垢，制水主要钠离子交换法或反渗透法。低压锅炉水质标准（GB1576-96）。纯水直接用于生产。3、排水及废水处理1）排水：排水口以下部位应设水封装置，应有完善的透气装置，防内外空气对流。2）废水处理：废水中含有病毒，有害微生物，致敏性物质，须采用可靠或特殊处理方法达到排放标准才能排放。,二、洁净厂房给水排水系统,1）饮用水：自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，国家标准GB5749-85生活饮用水卫生标准。不能直接用作制剂的制备或试验用水。2）纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。A用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水又称去离子水。B用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水又称蒸馏水。可作普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制,三、制药用水分类,3）注射用水：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。可作为配制注射剂用的溶剂。4）灭菌注射用水：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,三、制药用水分类,四、纯化水生产技术,任务：去除水中的溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶解氧（溶解气体）等杂质。特点：1)系统中越来越多采用消毒/灭菌设施；2)传统的送水管路演变为循环管路。制备：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。,水质与水的净化,水中的杂质包括：1）电解质2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物5）微生物包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,前处理、脱盐、后处理,水的净化技术,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水制备系统+贮存分配系统,贮罐，分配，灭菌,+,水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,水的净化技术后处理技术,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过滤,常用制纯化水的几种方案,预处理+RO+RO（国内“目前”常用）预处理+RO+EDI（电去离子法,常用）预处理+阴阳离子交换（10年前常用）预处理+蒸馏预处理+RO+RO+EDI（同时要求去内毒素的方案之一）,预处理+RO+RO+EDI,1)原水符合饮用水标准。2)多介质过滤器及软水器能反冲、再生、排放。3)活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还可用蒸汽消毒。4)紫外线用316L不锈钢材料，石英灯罩可拆卸。5)混合床能去除阴、阳离子，对去除热原无用。6)预处理:混凝,沉淀和沉清,过滤,消毒和氧化,吸附等.,预处理技术,机械过滤(压力式过滤器),纯水制备的前期预处理、水净化系统重要部分.分类(过滤介质):多介质过滤器、活性炭过滤器、锰砂过滤器.1、多介质过滤器:介质是石英砂、无烟煤，滤除悬浮物、机械杂质、有机物等。2、锰砂过滤器:的介质是锰砂，主要去除水中的二价铁离子。3、活性炭过滤器:介质是活性碳、是吸附、去除水中的色素、有机物、余氯、胶体、色素、微生物等。,机械过滤器及结构,除铁除锰过滤器活性碳过滤器,常用过滤介质,果椰活性碳,锰砂,无压煤,石英砂,水处理机械过滤器结构大同小异，主要有三种类型,1、多介质过滤器,（1）原理：以成层状的无烟煤、砂、细碎石榴石或其他材料为床层，顶(轻,粗品材料)，低(重,细材料)。较大的颗粒在顶层去除，较小的颗粒在较深处去除。（2）特点：去除大颗粒悬浮物，满足深层净化的水质要求。滤料经过反洗可多次使用，使用寿命长等。（3）范围：水处理除浊、软化水、电渗析、反渗透的预处理，也可用于地表水、地下水的除泥沙等。（4）类型：可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。,机械过滤器1.坚硬的砂2.细碎石榴石3.支撑石子,2、多功能铁锰过滤器,（1）原理：利用锰砂的催化作用，使水中的三价铁离子在其表面形成含有结晶水的活性氧化膜，以达到降低水中铁离子含量。（2）特点：可去除铁、锰及多种有害金属，去除率高达90%，可直接将高含铁地下水处理成饮用水，也可用于脱色、除臭、除味等。（3）范围：广泛应用于食品、饮料、医药、电子和火力发电等行业给水的净化中。（4）类型：控制类型可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。,3、活性碳过滤器,1)活性炭:以煤，木炭或果核为原料以焦油为粘合剂制成颗粒状吸附过滤材料。（一炭化，原料170至600干燥，将其有机组织炭化。二活化，置反应炉中与活化剂和水蒸气反应。产生CO及H2组合气体将炭化料加热800至1000度，除去其所有可分解物，产生丰富的孔隙结构及巨大的比表面积。）利用吸咐性能去除杂质使液体得到净化，吸附是一个物理过程：1、有机物、胶体微粒、微生物。2、氯、氨、溴等非金属物质。3、金属离子，如银、锡等离子。4、有效去除色度和气味及热原.2)再生：(1)高温焙烧法（800950隔氧焙烧(2)药剂再生（反洗后蒸汽吹洗用碱性氯化钠再生。,自动反冲、再生软化罐,软化罐内填充钠型阳离子交换树脂。通过树脂的离子交换反应，降低水的硬度，防止钙、镁离子与碳酸根、硫酸根离子结合，在后序水处理设备或管道中结垢。,精密过滤器,1）采用新型聚丙烯为滤材，根据不同精度过滤孔径，截留不同粒径的微粒，从而达到过滤的目的。2）滤材可分为线绕滤芯、熔喷滤芯、烧结滤管等，滤材不同，过滤孔径也各不相同，是介于砂滤与超滤之间的一种过滤，孔径一般在0.01-120m范围，精密过滤器可去除水中的悬浮物、胶体物质等。3）广泛应用于食品、医药、电子、化学、石油等工业预处理工艺中。具过滤精度高、过滤阻力小，水通量大、耐酸碱等特点。,精密过滤器是一圆筒形过滤器，主要部件有金属壳体、滤芯。其中，金属壳体的外观结构可分为卡箍式、法兰式、吊环式等多种形式。,过滤器过滤滤芯过滤器,滤芯结构,膜分离技术在水处理中的应用,1)水是生命中最重要的物质之一，每一张口都渴望洁净水。膜是饮用水净化和纯化的最佳手段，反渗透是海水淡化和苦咸水淡化最经济方法。2)污水是重要潜在水资源，膜技术既回收了资源，也保护了环境。3)21世纪初，我国膜工业在饮用水、工业用水和废水处理方面产值达10亿。在低渗透油田回注水处理市场亦在10亿以上。4)膜可除水中病菌、病毒、热原、胶体等有害物质，又可透析有益的无机盐，广泛用于牛奶脱脂、果汁浓缩、黄酒纯化、白酒陈化、啤酒除菌、味精提纯、蔗糠脱色、氨基酸浓缩、酱油除菌等生产中，以及医疗针剂水、输液水、洗瓶水、外科手术洗洁水制备。它克服了蒸馏水中含有细菌尸体的缺点。5)膜技术正改善着工作和居住环境，把我们的生活带入一个更新时代。,膜分离技术选用,0.001,0.01,0.1,1,10,100,um,离子,高聚物,微粒,细粒,粗粒,颗粒大小,分离方法,微滤,常规过滤,超滤,反渗透,电渗析,糖,病毒,胶体物质,溶解盐,热原,细菌,光学纤维观察,肉眼可见,各种去除颗粒直径及对应分离工艺,超滤、微滤,1）超滤和微滤属于压力推动的膜工艺，填补了反渗透、纳滤与普通过滤间的空隙。实现大小分子间的分离，浓缩或净化目的。2）超滤微孔直径处于0.005-1m范围,可单独使用也可结合使用，适用于分离、浓缩、净化为目的的各种工艺中。可用于电子、医药、食品等工业用纯水、超纯水制备的预处理；饮料、矿泉水、饮用水的净化除菌；酒类、醋、酱油等调料的澄清过滤。3）微滤膜微孔直径处于0.1-10m范围。操作压力一般小于0.3MPa.有板式过滤器,管式过滤器,摺叠式过滤器.4）微滤一般在纯水、高纯水工艺的终端处理，截留水中的细小微粒、细菌，也可用于呼吸器的滤材。,离子交换,离子交换,1)软化及除盐1.钠型阳离子软化:2RNa+MgCl2R2Mg+2NaCl2.氢型阳离子:RH+NaClRNa+HCl3.氢氧型阴离子:ROH+HClRCl+H2O4.混合床除盐:RH+ROH+NaClRNa+RCl+H2O2)再生1.钠型阳离子:R2Mg+2NaCl2RNa+MgCl22.氢型阳离子:RNa+HClRH+NaCl3.氢氧型阴离子:RCl+NaOHROH+NaCl,离子交换,4.混合床再生:,清洗水,顶压水,顶压水,HCl,清洗水,反洗分层进碱置换进酸置换整体清洗混合正洗,电渗析,1）电渗析是一种利用电能来进行的膜分离技术，这种设备是以直流电为推动力，在外加电场作用下，利用阴阳离子交换膜对溶液中电解质离子的选择透过性，使溶液中的阴阳离子发生分离的一种理化过程。2）这种设备由于其能耗低、产水量大、脱盐率高、稳定性强等特点。3）广泛应用于医药、电子、化工、食品、硬水软化、海水淡化等方面。我国始于50年代。,电渗析仪工作过程,在安装电渗析仪时，第一张和最后一张均为阳离子交换膜，其余按照阴膜隔板阳膜隔板的顺序安装即可。,电去离子法制水（EDI）,当原水从图中上方进入直流电场向下方流出时，发生以下几个过程：在电渗析电场的作用下，水中离子做定向迁移，并分别透过两侧的离子交换膜；阴、阳离子交换树脂对水中的离子进行吸附和交换；水在电场作用下解离出的H+和OH-对离子交换树脂进行再生。由此可见，电去离子设备的工作原理就是离子迁移、离子交换、树脂电再生三个子过程的有机结合，并且是一个相互促进、共同作用的过程。,反渗透（RO）,1）亦称逆渗透。用足够压力使溶液中溶剂通过反渗透膜分离出来。和自然渗透方向相反，故称反渗透。作用原理是扩散和筛分.2）根据各物料不同渗透压，就可使大于渗透压的反渗透法达到分离、提取、纯化和浓缩目的。,3）反渗透始于60年代,孔径很小，大都101010（10埃），能去除滤液中的离子范围和分子量很小的有机物，如细菌、病毒、热原等。4）广泛用于海水或苦咸水淡化；电子、医药用纯水、蒸馏水、锅炉补给水、太空水的生产，及生物、医学工程；化工工艺的浓缩、分离、提纯及配水制备；酒类制造及降度用水；造纸、电镀、印染等行业用水及废水处理。,反渗透膜结构,按膜材料化学组成，可分为纤维素膜和非纤维素膜，膜材料物理结构，可分为非对称膜和复合膜。,其孔结构随深度而变化的膜，称为各向异性膜，又称非对称膜,醋酸纤维素膜分为表皮层和支撑层。总厚度，表皮层的厚度，微孔直径大约为，支撑层的小孔孔径很大，约有几千埃。,反渗透膜装置,1）型号组成及意义HTROJ-2Mm3/h-2）反渗透膜材料主要有：醋酸纤维素；芳香聚酰胺；复合膜。3）反渗透器：板框式；管式；螺旋卷式；中空纤维式；螺旋卷式：进水进水隔网膜产水导网中心管4）反渗透装置组合型式（常用）：一级多段式（提高水回收率）两级反渗透（提高水的脱盐率）,公司,反渗透,卷式复合膜,制水量/小时,级数,反渗透装置组合形式,原水,透过水,浓水,透过水,二级RO,二级泵,二级泵,一级泵,一级RO,加碱,浓水,原水,一级多段式反渗透系统,两级反渗透反渗透系统,反渗透阻垢剂与絮凝剂,1）阻垢剂：反渗透在运行过程中，浓水中的Ca2+、Mg2+等结垢性离子严重超标，为避免保安过滤器及反渗透膜表面结垢，投加阻垢剂。主要是分散作用，阻止晶体形成。（PC-191配药浓度10%，加药浓度3ppm.）2）絮凝剂：凝聚水中悬浮物有机物及胶体成交大絮状物使其在后续工序去除。（PAC又称碱式氯化铝，配药浓度1.5%,加药浓度1-20%）絮凝剂是各种废水的优选材料，能高效地去除废水中的氨、氮、苯、酚、重金属离子，且有破乳、脱色、除臭等功能，去除率60%-95%左右。广泛用于造纸、印染、制革、化纤、电镀、化工、农药、颜（染）料、淀粉、酿造、医药、油漆、粉尘水、酒精等各种工业废水及垃圾废水的处理。,五、注射用水生产技术,1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。蒸馏法对不发挥性的悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。2）为保证注射用水的质量，定期清洗与消毒注射用水制造与输送设备，严防内毒素产生。一般应在采用70以上保温的无菌状态下存放，并在制备12小时内使用。3）注射用水可通过蒸馏法、反渗透法、超过滤器法等获得。按照我国2000版药典和药品生产质量管理规范要求，注射用蒸馏水是由多效蒸馏水机生产的。4）1982年上海淮海制药厂在联合国援建避孕药项目中，引进了一台芬兰蒸馏水机，在此基点上，上海制药机械二厂造出了第一台多效蒸馏水机。开始了我国多效蒸馏水机的研究发展历史。,五效蒸馏器工作原理,五效蒸馏器工作原理,五效蒸馏器工作原理,制水工艺流程,多效蒸馏水机的主要结构组成,蒸馏水机的主要部件有：蒸馏塔，冷凝器、高压水泵、电气控制元器件及计量显示仪器仪表加上机架等1、加热室、蒸发室、分离器都安装在一个蒸馏塔内。加热、蒸发、除沫分离热原几个工艺过程在一个腔体内完成。2、蒸发原理：降膜蒸发与沸腾蒸发之分3、热原分离结构（即汽液分离结构）：热原存在于水以及蒸汽和水混合的液(雾)滴中。采用蒸馏法和汽水分离装置除去热原。1）重力分离：利用液滴本身的重力2）导流板撞击式分离器：当分离要求更高时3）旋风离心分离器：也是一种重要的汽液分离结构4）丝网除沫器：惯性碰撞、气体吸附、截留作用以及静电吸附,六、纯化水/注射用水制备的设计要求,一般原则以水源水质特性及用水要求为依据应考虑源水一年甚至数年的水质数据选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术,预处理设计要求,预处理设备可据水质情况配备水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）水源中硬度高，需增加软化工