β内酰胺类抗生素.ppt

第38章内酰胺类抗生素,药物:含有-内酰胺环的抗生素青霉素类，头孢菌素类、硫霉素类、头霉素类、单环内酰胺类,细胞壁,外膜,糖肽,细胞膜,膜间隙,G+G-,细胞壁的形成1,NAG,UDP,UDP,NAM,Cycloserine(环丝氨酸)抑制D-丙氨酸与D-丙氨酸聚合,NAG（N-乙酰葡糖胺）N-acetylglucosamine,NAM（N-乙酰胞壁酸）N-acetylmuramicacid,D-丙,D-丙,L-丙氨酸,L-赖氨酸,D-谷氨酸,在细胞膜脂质上合成新的粘肽,NAG,NAM,P,P,C55lipid,Bacitracin杆菌肽抑制磷脂的去磷酸化作用，组织细胞壁的合成,L-lysine,细胞壁的形成2,L-lysine,D-ala,细胞壁的形成3,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,内酰胺环,1.特点：1抗菌谱广；2.抗菌活性高3.毒性低；4.疗效好。,2.抗菌机制：(1)与PBPS结合，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结,3.作用的靶位：PBPS(penicillinbindingproteins),不同菌种PBPS的数量不同，大肠杆菌有7种，其中PBP1、PBP2、PBP3与其生长繁殖有关，是本类药作用的靶位(2)激活自溶酶活性,4.影响药物抗菌作用的因素,细菌种类抗菌药种类与特性药物穿透细菌细胞膜及外膜的能力对内酰胺酶的稳定性对作用靶位PBPS的亲和力,1类：窄谱：青霉素，青霉素VG细菌胞壁粘肽层：能透过，有效;G细菌糖蛋白磷脂外膜:不能透过;无效2类：广谱:广谱青霉素、头孢菌素，亚胺培南能透过G细菌粘肽层（适量）易透过G细菌外膜透3类：不耐酶：青霉素G细菌产生的青霉素酶把它灭活，耐药,5.药物分类：,4类：耐酶：异噁唑青霉素、一、二代头孢菌素，亚胺培南耐G细菌产生的青霉素酶5类：药物抗菌活性视胞膜间隙中内酰胺酶的多少而定。少量：有效；大量：被破坏，无效。羧苄青霉素、酰脲类青霉素、一、二代头孢菌素6类：对大量内酰胺酶仍稳定：三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南，但对PBPS的改变，无效。,6.细菌耐药机制：,产生灭活酶：内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶）PBPS改变：亲和力；数量；PBP2a产生（MRSA）细胞壁或外膜通透性：由于孔道（porin）性质的改变或缺失所致自溶酶减少,7.细菌对青霉素产生耐药的机制,细菌产生内酰胺酶,水解-内酰胺环而使青霉素灭活细菌-内酰胺酶与青霉素-内酰胺环结合为无活性复合物靶位变化:青霉素结合蛋白(PBPS)对-内酰胺类结合减少或产生新的PBPS,可使青霉素活性丧失药物进入细菌体内减少,二、青霉素类,一)、抗菌谱：G球菌：溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌杆菌：白喉杆菌，破伤风杆菌产气夹膜杆菌，炭疽杆菌G球菌：脑膜炎球菌，淋球菌：杆菌：百日咳耐药性：1.金葡菌：902.淋球菌：多见,二)、青霉素的发现,三)青霉素结构,首选：溶血链球菌A组、B组感染草绿色链球菌心内膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺旋体病，回归热常用：大叶性肺炎、破伤风，白喉（与抗毒素合用）钩端螺旋体、梅毒,四）适应症：,五）体内过程,po：无效im：吸收快而完全，30min达血药浓度峰值，t1/20.5h主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液,脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分泌（90）及肾小球滤过（10）而消除长效制剂：缓慢吸收，作用持久普鲁卡因青霉素：40万U，维持24h；苄星青霉素，120万U，维持15天,六）不良反应,1.过敏：过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、6APA高分子聚合物表现：轻：皮疹药热，血管神经性水肿重：过敏性休克。发生率1/6万死亡率10,青霉素过敏的原因,蛋白頼胺酰基,异构化,D-青酶烯酸,水解与结构重组,与蛋白结合形成半抗原,七）预防：,1.询问过敏史；2.皮试；3.注射后观察30min；4.准备抢救药品及器材。治疗：首选：im0.1%肾上腺素（0.51mlim：5.局部疼痛,1.即使同一药厂生产，更改批号后需要重新皮试2.停药3天后应该重新皮试3.不同药厂生产，应该重新皮试4.空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应,对PG的评价,优点：1.对不少感染疗效好，甚至首选2.毒性小缺点：1.对G杆菌无效；2.耐药金葡菌达90；3.po无效；4.可引起过敏反应,二半合成青霉素,1.耐酸青霉素：青霉素V(可口服，吸收不好)2.耐酶青霉素双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)氯唑西林(cloxacillin)苯唑西林(oxacillin),(苯唑西林oxacillin)特点：（1）耐酶；（2）耐酸；（3）对G杆菌无效。适应症：耐药金葡菌感染,2.耐酶青霉素,3.广谱青霉素,阿莫西林、氨苄西林等特点：（1）广谱（2）耐酸但不耐酶适应症：主要用于G杆菌感染（绿脓杆菌除外），严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）。注意：耐氨苄西林的大肠杆菌达60。,4.抗绿脓杆菌广谱青霉素,哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙苄西林(furbenicillin)羧苄西林(carbenicillin)特点：（1）广谱（2）对绿脓杆菌有效（3）不耐酸（4）不耐酶,1绿脓杆菌感染2严重G菌感染,适应症：,三、头孢菌素(cephalosporins),第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、第二代：头孢呋辛、头孢孟多第三代：头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑酮,头孢菌素结构,一)、体内过程：,多数药物要im、iv，少数药物可po（头孢氨苄，头孢克罗等）im，分布广泛第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度t1/2短:0.52h，但头孢曲松t1/2为8h,二)、不良反应：,过敏：偶见过敏性休克，510与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管，静脉炎：iv时发生,头孢菌素类药物比较表,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染第2代：G-杆菌感染，败血症等第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,三)、头孢菌素类应用,四、非典型内酰胺类抗生素,头霉素类（头孢西丁）特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。2、-内酰胺酶稳定性高。应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。,硫霉素类,亚胺培南（imipenem）制剂：泰宁（Tienam）内含：亚胺培南：西司他丁钠抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不被破坏,特点：,抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌抗菌力强耐药性少：与其他药无交叉耐药性高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。不良反应轻,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸舒巴坦他