药物化学-镇静催眠抗癫痫ppt课件

药物化学-镇静催眠抗癫痫,中枢神经系统药物,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,CentralNervousSystemDrugs,第五章镇静催眠药和抗癫痫药第六章精神神经疾病治疗药第七章镇痛药,内容包括：,药物化学-镇静催眠抗癫痫,第五章镇静催眠药和抗癫痫药,Sedative-Hypnotics熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2.掌握地西泮(安定)的结构、性质、代谢、临床应用及合成路线3.了解镇静催眠药的发展现状、作用机制及新型镇静催眠药,药物化学-镇静催眠抗癫痫,第二节抗癫痫药,Antiepileptics,药物化学-镇静催眠抗癫痫,抗癫痫药物分类（化学结构）,中枢抑制作用环内酰脲类巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠,药物化学-镇静催眠抗癫痫,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物环状丙二酰脲本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性。,一、巴比妥类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,环丙二酰脲衍生物5位双取代,（一）基本结构通式：,结构特征：具有5,5-二取代基的环丙二酰脲结构,药物化学-镇静催眠抗癫痫,（二）常见巴比妥类药物（分类）,长时巴比妥苯巴比妥t1/2=6-8hr镇静、催眠、抗癫痫中时异戊巴比妥环己巴比妥t1/2=3-6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时海索巴比妥硫喷妥钠t1/2数分钟催眠、静脉麻醉,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1.长时612h,镇静催眠抗癫痫,（二）常见巴比妥类药物（分类）,药物化学-镇静催眠抗癫痫,镇静催眠麻醉前给药,2.中时46h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,药物化学-镇静催眠抗癫痫,催眠静脉麻醉药,3.短时23h,（二）常见巴比妥类药物（分类）,药物化学-镇静催眠抗癫痫,催眠静脉麻醉药,4.超短时1h左右,（二）常见巴比妥类药物（分类）,药物化学-镇静催眠抗癫痫,(三)构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短体内的代谢过程,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1）解离度与药效的关系：,在生理pH下，pKa越大，分子离子比越大，药物越易吸收；,药物发挥作用应有适当的解离度,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1）解离度与药效的关系：,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障。进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用,pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.055-苯巴比妥酸3.750.02,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1）解离度与药效的关系：,为什么5,5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,药物化学-镇静催眠抗癫痫,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P=C0/Cw,2）脂水分配系数与药效的关系：,药物化学-镇静催眠抗癫痫,2）脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,药物固体制剂,药物溶液（水液）,药物溶液（血浆）,崩解、溶解,脂质膜,药物化学-镇静催眠抗癫痫,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,2）脂水分配系数与药效的关系：,药物化学-镇静催眠抗癫痫,2）脂水分配系数与药效的关系：,硫喷妥（ThiopentalSodium）,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥，起效快速效、短效全麻药,药物化学-镇静催眠抗癫痫,代谢难易与药物持续作用时间,代谢途径：5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长,3）5位取代基对药效的影响：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短,药物化学-镇静催眠抗癫痫,(三)构效关系,巴比妥类药物属于结构非特异性药物,作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数（pKa）脂水分配系数（lgP）作用时间的长短5位上的两个取代基在体内的代谢快慢,药物化学-镇静催眠抗癫痫,构效关系小结,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基)有关,1）5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好；2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3）5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1、弱酸性：烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；例：异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊比妥钠碱性，溶于水，可作注射用药；,（四）化学性质,药物化学-镇静催眠抗癫痫,2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关:10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22%如于1贮存，二个月基本无变化pH,水解,（四）化学性质,药物化学-镇静催眠抗癫痫,(五)巴比妥类药物的合成通法,以丙二酸二乙酯为原料,R1,R2不同时，先引入较大取代基,药物化学-镇静催眠抗癫痫,(五)巴比妥类药物的合成通法,R1,R2不同时，先引入较大取代基,药物化学-镇静催眠抗癫痫,镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围,使用受限,（六）临床应用,自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。,药物化学-镇静催眠抗癫痫,巴比妥类药物内容小结,基本结构分类构效关系理化性质合成通法,药物化学-镇静催眠抗癫痫,1、为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？2、试从药物的不稳定性角度思考，为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。3、写出以下药物结构式：三唑仑、艾司唑仑、地西泮、奥沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平,思考题,药物化学-镇静催眠抗癫痫,抗癫痫药物分类（化学结构）,环内酰脲类巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠,药物化学-镇静催眠抗癫痫,二、巴比妥类同型物,药物化学-镇静催眠抗癫痫,苯妥英钠sodiumphenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,药物化学-镇静催眠抗癫痫,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,药物化学-镇静催眠抗癫痫,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点,药物化学-镇静催眠抗癫痫,四）作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效,药物化学-镇静催眠抗癫痫,卡马西平carbamazepine，CBZ,一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构,三、二苯并氮杂卓类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,二）化学命名5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则：一个确定为基本环，另一个为附加环1、基本环的选择原则：（1）含N原子的为基本环（2）无N原子时，选含优先原子的杂环为基本环，O、S、P（3）含杂原子多的为基本环（4）含杂原子种类相同时，先大环为基本环,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,药物化学-镇静催眠抗癫痫,二）化学命名5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺,稠环化合物的命名规则：1）基本环各边按顺序标以a,b,c。2）附加环各原子按顺序标以1，2，3.。3）附加环并附加环数字-基本环字母基本环,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,举例：,药物化学-镇静催眠抗癫痫,三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物,变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,四）代谢在肝脏广泛代谢10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性10,11-环氧卡马西平,三、二苯并氮杂卓类,74,药物化学-镇静催眠抗癫痫,五）作用,口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,三、二苯并氮杂卓类,卡马西平,药物化学-镇静催眠抗癫痫,相关药物,卡马西平10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好,三、二苯并氮杂卓类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,三、二苯并氮杂卓类,药物化学-镇静催眠抗癫痫,GABA体内生物合成及代谢,四、GABA类似物,谷氨酸,谷氨酸脱羧酶,GAGB氨基转移酶,琥珀酸半醛,药物化学-镇静催眠抗癫痫,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫,四、GABA类似物,药物化学-镇静催眠抗癫痫,拟GABA药物,卤加比Halogabide加巴喷丁Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,四、GABA类似物,药物化学-镇静催眠抗癫痫,卤加比halogabide,结构特点：载体联结前药。二苯基亚甲基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,四、GABA类似物,药物化学-镇静