卡培他滨在结直肠癌治疗中的临床应用.ppt

卡培他滨在结直肠癌治疗中的临床应用,内容,全国恶性肿瘤发病与死亡,不同地区恶性肿瘤死亡率,发病前十位恶性肿瘤构成,美国十种常见肿瘤的新发和死亡病人（2014）,RebeccaSiegel，etal.CA:ACancerJournalforClinicians,2014,64(1):929,ESMO指南：65岁以上老年mCRC患者约占70%*,流行病学发病率，10万分之,中国肿瘤登记年报2011年.军事医学科学出版社PP94-95.,男女发病高峰大致均出现在70岁以后黄峥强等，结直肠癌发病趋势的年龄-时期-队列模型分析，中华流行病学杂志2011年1月第32卷第1期mCRC65%发病年龄65岁,40%75岁PracticalGeriatricOncology2010,*Primarycoloncancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,adjuvanttreatmentandfollow-up.AnnOncol(2010);21(suppl5):v70-v77,癌症（恶性肿瘤）称为慢性疾病2006年世界卫生组织公布,所谓慢性病就是病理变化缓慢、病程长、短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病。由于肿瘤是人体内环境严重紊乱的结果，所以肿瘤的治疗应该使身体恢复内环境的稳定，达到一个平衡和谐的状态，盲目采用不适当的手段猛攻，只会消耗自身的体能，过度治疗会给患者带来严重后果。肿瘤不仅是药物治疗，更要重视对肿瘤的认识及防治知识的普及，把肿瘤作为慢性病，使人们尽快从治疗的误区中走出来，肿瘤治疗才会迎来新的曙光。,内容,ThePatient病人适合/不适合疾病关键疾病态度年龄、PS,TheTumor可切除的潜在的切除明确没有快速增长,TheDrugs细胞毒药物生物制剂,Biology生物学肿瘤生物学生物学特点目标,对肿瘤患者做出一个合适的治疗策略需要考虑多种因素,结直肠癌综合治疗策略,辅助治疗II期患者III期患者,Kaplan-Meierplotsofoverallsurvival(OS)intreatmentarmversuscontrolarmfor(A)allpatients,(B)stageIIpatients,and(C)stageIIIpatients.,SargentDetal.JCO2009;27:872-877,辅助治疗的生存优势:20,898例病患的证据,=5.4%p=0.026,=10.3%p正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶,卡培他滨肿瘤内激活，选择性生成5-FU,TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布,KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-25,卡培他滨单药辅助化疗优于5-Fu/Lv方案,SeidmanAD,AaproM.IntroductionJ.TheOncologist,2002,7(suppl6):1-3.TwelvesC,ScheithauerW,McKendrickJ,etal.Capecitabineversus5-FU/LVinstagecoloncancer:Updated5-yearefficacydatafromX-ACTtrialandpreliminaryanalysisofrelationshipbetweenhand-footsyndrome(HFS)andefficacyJ.AmericanSocietyofClinicalOncologyGastrointestinalCancersSymposium,2008,19(Suppl.6):A274,X-ACT研究结果：希罗达组的DFS显示出优势趋势,卡培他滨组显著减少3/4级血液学毒性,未接受过化放疗治疗的III期结肠癌患者n=1886入组时间2003-2004年,快速静推5-FU/LVMayoCLINIC或者RoswellPARK癌症研究所,XELOX希罗达1000mg/m2每日两次d115奥沙利铂130mg/m2d1每3周为一周期q3w,主要终点:具有无病生存期（DFS）优势,n=944,n=942,随机化,NO16968:XELOX辅助方案的新选择,HallerDG,TaberneroJ,MarounJ,etal.CapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracilandFolinicAcidAsAdjuvantTherapyforStageColonCancerJ.OfficialJournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2011,11(29):1465-71.,XELOX较5-FU/LV在辅助化疗中，DFS和OS有显著优势,ITT人群,估计的生存概率,(n=944)(n=942),3年时的绝对差值:4.4%(p=0.0045),16968研究显示：XELOX的DFS优势随观察时间延长而增加,Halleretal.JCO2011;29:146571,16968研究显示：XELOX方案显著提高患者7年总生存率,4年时的绝对差值:6.1%,7年时的绝对差值:7%(p=0.0038),5年时的绝对差值:6.3%(p=0.0045),1.Halleretal.JCO2011;29:1465712.AndrTetal.Improvedoverallsurvivalwithoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorinasadjuvanttreatmentinstageIIorIIIcoloncancerintheMOSAICtrial.JClinOncol2009,27,310916.,DFS与OS曲线显示：XELOX方案与FOLFOX疗效相当,月,月,1.Yothersetal.JCO2011;28:3768742.Tournigandetal.JCO2010;28:15s(abstr3522),*与5-FU/LV对比na:未提及,老年亚组分析显示：XELOX方案使老年患者一致获益,2014结肠癌NCCN指南指出FOLFOX/FLOX在70岁患者中无获益证据,MOSAIC(2009年发表),FOLFOX,5-FU/LV,(deGramont),NSABPC-07(2007年发表),FLOX,5-FU/LV,(Roswell-Park),试验,对照组,新标准,X-ACT(2005年发表),卡培他滨,5-FU/LV,(Mayo),5年DFS提高5.9%,4年DFS提高5.2%,5年DFS提高4.1%,XELOX！,XELOX方案超越FOLFOX，患者更多获益,7年DFS提高7%,16968(2011年发表),5-FU/LV,(deGramont),XELOX方案的血液学毒性显著低于FOLFOX方案,SchmollHJ,CartwrightT,TaberneroJ,etal.PhaseTrialofCapecitabinePlusOxaliplatinAsAdjuvantTherapyforStageColonCancer:APlannedSafetyAnalysisin1,864PatientsJ.JournalofClinicalOncology,2007,25(1):102-9.,NO.16968研究与MOSAIC研究的3/4级不良反应交叉对照分析,初始为两组开放性研究(n=1000),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计(n=1400),招募患者2003年6月2004年5月,招募患者2004年2月2005年2月,CassidyJ,ClarkeS,Daz-RubioE,etal.RandomizedPhaseStudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil/FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst-LineTherapyforMetastaticColorectalCancerJ.JournalofClinicalOncology,2008,12(26):2006-12.,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点：OS，ORR,NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗,NO16966研究：XELOX方案总体疗效与FOLFOX相当，不良反应更少。,CassidyJ,ClarkeS,Daz-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2008:26(12):2006-2012.CassidyJ,ClarkeS,Daz-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64,HR=0.95,XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV,回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOX,A.A.Argyriou,R.Velasco,C.Briani.Et.Al.Peripheralneurotoxicityofoxaliplatinincombinationwith5-fluorouracil(FOLFOX)orcapecitabine(XELOX):aprospectiveevaluationof150colorectalcancerPatients.AnnalsofOncology00:17,2012,Received28March2012;revised15May2012;accepted22May2012,P=0.002,P=0.525,ML16987研究：XELOX作为转移性结直肠癌一线治疗生活质量更好,ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展,Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2010)102,5967,p6月完成，则允许既往辅助化疗不适合接受伊立替康或奥沙利铂联合化疗主要排除标准既往接受针对mCRC的化疗或既往辅助抗VEGF治疗临床显著性心血管疾病目前或近期使用阿司匹林(325mg/d)或其他NSAID使用完整剂量抗凝药物或血栓药物,Cunningham,etal.Abstract337(presentedSaturdayJanuary26,14.0015.30),AVEX研究：老年患者使用安维汀+希罗达的PFS获益转化OS获益，且耐受性良好,Cunningham,etal.Abstract337(presentedSaturdayJanuary26,14.0015.30),问题：OS无统计学差异，但近4个月的生存获益是否具有临床意义？,AVEXIII期研究：结论,AVEX是第一项评估靶向药物治疗70岁mCRC患者的前瞻性III期研究，而该组人群通常治疗不足贝伐珠单抗联合卡培他滨显著改善PFS与ORRPFS9.1vs.5.1个月(HR=0.53;P0.001)ORR19.3%vs.10.0%(P=0.042)贝伐珠单抗组OS数值上更长，但无统计学显著性差异安全性特点与既往贝伐珠单抗治疗mCRC的报告一致AVEX提示贝伐珠单抗联合卡培他滨是70岁mCRC有效且耐受性良好的方案,Cunningham,etal.Abstract337(presentedSaturdayJanuary26,14.0015.30),XELOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响,XeQuali研究：经XELOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培他滨单药治疗，患者PFS和OS进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。,WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.Phasestudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy.CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.,LiYH,LuoHY,WangFH,etal.Phasestudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancerJ.JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2010,4(136):503-10.,主要终点:PFS次要终点:RR，OS，耐受性和DDC,国内同类研究证实XELOX续贯Xeloda患者更多生存获益,CAIRO3：化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察