胺碘酮的临床应用进展郭丹杰-()ppt.ppt

,胺碘酮的临床应用进展,心肌细胞分类,工作细胞(普通心肌细胞)心房肌和心室肌自律细胞(特殊传导系统心肌细胞)窦房结、房室结、希氏束、束支、浦肯野氏纤维,心肌的电生理特性,兴奋性自律性传导性,心肌细胞兴奋周期与动作电位、心电图的关系,0,1,2,3,4,0,绝对不应期,有效不应期,相对不应期,超常期,-90,+20,心电图,mV,动作电位,心肌的兴奋性,心肌细胞受刺激时产生兴奋的能力刺激的阈值衡量兴奋性的高低,影响心肌细胞兴奋性因素,静息电位水平阈电位水平Na+通道状态,一次动作电位中兴奋性的变化,绝对不应期有效不应期相对不应期超常期,心肌自律性,心肌细胞自动发生节律性兴奋自动兴奋的频率衡量自律性高低,心脏特殊传导系统自律性,窦房结：60100次/分房室结：4060次/分浦肯野氏纤维：2040次/分,心肌的传导性,兴奋可传遍整个心肌细胞膜和传递到另一个心肌细胞传播速度衡量传导性,影响心肌细胞传导性因素,动作电位0期除极速度和幅度临近部位膜的兴奋状态心肌细胞结构,植物神经对心肌电活动的影响,迷走神经乙酰胆硷M胆硷能受体：K+通道通透性Ca+通道通透性交感神经儿茶酚胺肾上腺素能受体：Ca+通道通透性自律细胞跨膜内向电流IfK+通道通透性0期离子通道复活,心律失常分类（按发病机制）,激动起源异常：窦房结病变异位起搏点：被动、自动激动传导异常：传导阻滞折返激动起源异常和传导异常：并行心律人工起搏器引起的心律失常,心律失常分类（按速率和部位）,快速性早搏：房性、房室交界性、室性心动过速：窦性、室上性、室性扑动、颤动：房性、室性缓慢性窦性：病态窦房结综合症房室交界性：传导阻滞室内：传导阻滞,心律失常病因,心脏疾病如冠心病、心肌病和心力衰竭遗传性疾病其它系统疾病的心脏表现水、电解质紊乱药物理、化因素,心律失常的治疗,药物治疗快速心律失常的非药物疗法电复律和电去颤（体外和心腔内）导管射频消融和其它消融心脏起搏和心律转复除颤器外科手术,抗心律失常药的基本电生理作用,降低自律性减少后除极和触发活动改变膜反应性以改变传导性、终止折返延长不应期以终止折返,抗心律失常药的分类,I类：Na+通道阻滞剂IA类：适度阻Na+也抑制K+、Ca2+通道膜稳定作用APD、复极、ERPIB类：轻度阻Na+APD、复极、ERPIC类：重度阻Na+复极、ERP无改变，,II类：受体阻滞剂III类：选择性延长复极的药物抑制动作电位3相K+的外流APD、ERPIV类：钙通道阻滞剂,六十年代后期发现具有抗心绞痛作用七十年代初发现有抗心律失常作用八十年代初美国治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用临床应用进入低潮1989和1991年心律失常抑制试验(CAST)表明IC类抗心律失常药治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位,胺碘酮发展简史,盐酸胺碘酮,化学结构式,OC,C2H5-O-CH2-CH2-NHClC2H5,(CH2)3-CH3,I,I,Amiodarone,O,多因素作用III类药物：钾通道阻滞，可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。不同于其它类药，尽管延长QT，极少产生扭转室速。具有一定的使用依赖钠通道阻滞(轻度)具有使用依赖性，不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能,作用特点,作用特点,多因素作用钙通道阻滞(轻度)抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD)，减少扭转室速非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体不同于其它阻滞剂，阻止信息传递，但作用较弱，可与其它阻滞剂合用。阻滞作用舒张冠脉及降低后负荷,胺碘酮的电生理作用阻滞IKR、IKS通道、使复极、APD、ERP（使用依赖性）阻滞Na+、Ca2+通道非竞争阻断、受体阻断T3、T4与其受体结合,胺碘酮的药理作用,抗心律失常作用减慢窦性心律减慢心房、房室结和房室旁路传导延长心肌APD、ERP（心率时）抗心肌缺血作用外周血管阻力和心率使心肌耗氧扩张冠脉使冠脉血流量轻度的负性肌力作用,药代动力学,特点：负荷期和半衰期长并且因人而异,代谢特点,极高的脂溶性口服生物利用度30-50，口服达峰时间2.5-5小时静脉达峰时间15-30分钟易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积血药浓度和剂量呈线性相关需要数月达到血浆稳态血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄清除半衰期变异大且长:口服35-110天静脉数小时主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长,心电图改变,R-R间期延长R-R间期延长Q-T间期延长QRS通常不增宽,不同剂型,静脉制剂与口服制剂作用不完全相同静脉应用早期主要表现为I,II,IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效静脉起效时间数分钟,胺碘酮的益处,抑制心律失常，降低死亡率不影响心功能，适用于心功能不全者抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病房颤或房扑心脏转复后维持窦律最有效有效控制房颤房扑心室率不产生束支传导阻滞,致心律失常作用极小理想的危险与效益比率,胺碘酮的弱势,心外脏器的毒副作用负荷期和半衰期长，并且因人而异使用方法较复杂,胺碘酮的临床应用,各种快速性心律失常下列首选：心肌梗死后心律失常心力衰竭后心律失常房颤、房扑的转律和窦律维持威胁生命的室速、室颤(猝死存活者)改善室颤、无脉室速电除颤效果,可作为恶性室性心律失常的一级预防及二级预防,胺碘酮的临床适应征,(1)危及生命的室性心律失常室颤(VF)和血液动力学不稳定室速(VT)尤适用于：.急性或陈旧性心肌梗死者.左室功能不全或慢性充血性心衰者.心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者.植入ICD频发电击者,(2)房颤复律或维持窦律器质性心脏病AF尤其心梗、心衰阵发性AF既往史无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受,胺碘酮的临床适应征,(3)非持续性室速或频发室早者，限用于：左心功能不全，EF2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，以免发生静脉炎(发生率1周者改口服400mg/d二周后200mg/d20mg/d1周者改口服600mg/d二周后200mg/d长期口服者，有心律失常复发，也可静脉再负荷(监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足),胺碘酮与房颤/房扑,发病率随年龄增大而升高，65岁以上者发病趋势5.9%,占各种心律失常住院的34胺碘酮作用过程:直接转复为窦性不能转复，降低心室率，血液动力学及症状改善有利于电击复律后窦律的维持,胺碘酮与房颤/房扑,节律或心率控制都属一线治疗心房颤动/心房扑动控制节律年轻患者、体力活动多的病人(2)有症状的AF病人，快速AF者(3)特发性(4)复律无栓塞危险者(5)有栓塞高危因素者(AF后易发生脑卒中)(6)能接受AAD治疗，随访(7)AF诱导心肌病者(8)第一次发作AF病人(排除禁忌因素)(ESC2004会议),胺碘酮与房颤/房扑,心房颤动/心房扑动控制室率(1)65岁以上老年人(2)AF无症状、心功能良好(3)休息时HR80次/分，步行时110次/分(4)能接受抗凝药物治疗(ESC2004会议),胺碘酮治疗房颤的进展,与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均较单一用药明显降低与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持窦性心律者明显增多心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作,转复AF,(1)转复48h内AF静脉负荷150300mg静注，20mg/kg24h静滴600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律有效转复律可达5595(2)超过48hAF转复华发令抗凝，INR2.03.0600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持不能转复者电复律,AMI中的应用,（1）持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压150mgiv/10min(或5mg/kg)，1015min可重复150mg，随后1mg/min6h静滴，0.5mg/min静滴18h，24h控制在2.2克以内(I、B),(2)持续性房颤/房扑伴血液动力学障碍或进行性缺血表现电复律不能转复电复律后房颤/房扑复发按以上剂量静注后口服(I、C),AMI中的应用,循证医学,I类:有证据和/或共识证实采取的治疗实用有效II类：采取的治疗的实用性和有效性证据有矛盾和/或观点有分歧IIa:证据或观点倾向于实用/有效IIb:证据或观点不倾向于实用/有效III类：有证据和/或共识证实采取的治疗无实用性/无效并且在某些病例可能有害,循证医学,A级：来自多项随机临床试验B级：来自单项随机试验或非随机试验C级：来自专家建议,心衰中的应用,(1)器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者无条件植入ICD，应用AM作二级预防推荐应用AM理由：.2年内减少心律失常事件60.负性肌力作用最小.促心律失常发生率最低.按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD,(2)心衰SCD一级预防(SCDHeFT)应选ICDAM不能降低猝死率，也不增加死亡率,心衰中的应用,为什么可用于心功能不全者?,负性肌力作用轻或无负性肌力作用被抵销降低外周阻力，从而降低后负荷，维持心输出量致心律失常作用小QT离散度小与奎尼丁不同，可达龙延长动作电位平台期(2相)抑制早期后除极（阻滞钙通道）,室性心律失常中应用,(1)室速易复发，或VF未植入ICD者，需用AM防治(2)起始8001600mg/d分次到总负荷10克(3)长期应用200300mg/d维持(4)高危者可与阻滞剂合用,胺碘酮与心肺复苏,可改善院外心肺复苏患者的入院存活率，优于安慰剂和利多卡因经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者，胺碘酮用于持续室速和室颤可以改善电转复的效果,窦性心动过缓和窦房阻滞病窦综合症未安置起搏器者高度传导障碍未安置起搏器者甲状腺功能障碍肝硬化或其它肝脏疾病严重的肺部疾病（特别是广泛肺纤维化）已知碘过敏与可致尖端扭转型室速的药物合用,禁忌症,绝对禁忌证,(1)甲亢(2)肝硬化或其他严重肝脏疾病(3)弥漫性肺纤维化(4)以前应用过有严重不良反应,禁止与致尖端扭转型室速的药物合用与华法令合用时，可增加后者的抗凝作用，需监测INR，调整剂量与洋地黄合用时，可增加后者的血中浓度，必要时减半量服用与苯妥英合用可提高苯妥英血药水平术前应通知麻醉师，病人正服用胺碘酮,药物间相互作用,不良反应肺毒性(1),(1)最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率1%(2)表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能(3)停药，可用皮质醇(4)多数病例可逆,不良反应甲状腺毒性(2),(1)最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍治疗第一年甲减6、甲亢0.9200mg/片内含碘74.4mg(2)甲减诊断T4、rT3、T3、TSH甲亢诊断T3、TSH，沿海地区较内地少(3)甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代(4)停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复,+临床症状,不良反应肝毒性(3),(1)转氨酶(AST)升高，年发生率0.6(2)很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能(3)AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常,不良反应神经毒性(4),(1)表现：共济失调、感觉异常、震颤(2)剂量降低时减轻(3)年发生率0.3(4)视神经病变，视神经炎可致失明，应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1)日光过敏性皮炎常见，应免日晒(2)皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,心脏不良反应,(1)TdP：极度QT间期延长时，TdP发生率0.5%但有二个大型临床报告，无TdP的发生服用过程中发生TdP，要检查诱因(2)心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左室收缩功能,(3)极少因引起严重心动过缓，需起搏治疗，但要求停药占2.4(4)可引起除颤阈值升高心脏毒性比其他AAD小,心脏不良反应,服药前常规检查指标,1.肝功能检查2.甲状腺功能3.X线胸片、肺功能4.ECG服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,临床研究,心肌梗死后心律失常心律失常伴心功能不全房颤、房扑的转律和窦律的维持威胁生命的室速或室颤(猝死存活者),室上性心功过速可有效治疗房早、房速、预防复发（，）慢阻肺伴多源房速，治疗无效房扑、房颤不能转复房扑，但有效控制心室率（，）可有效预防房颤、控制室率，转复房颤级转复后维持窦率,受体阻滞