第三章 药物代谢动力学.ppt

药理学pharmacology，第三章药物代谢动力学药物分子的transmembrane转运，第一，药物通过细胞膜过滤(filtration):药物通过液体静压或渗透压通过膜的水通道到达另一侧。被动兑换。单纯扩散：非极性药物具有的脂溶性可溶于细胞膜的脂质层，浓度差异通过膜。属于手动输送，扩散速度与膜两侧药物浓度差异和药物脂溶性成正比。但是药物要溶解在体液中才能到达细胞膜，如果水溶性太低，就不能通过细胞膜，所以必须有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。绝大多数药物经膜转运、弱酸性或弱碱性电解质在体液中具有不同程度的解离、非解离药物疏水性和亲脂肪，容易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子屏障。影响药物通透性细胞膜的因素：药物的解离度和体液pH，膜面积，膜厚度，膜两边浓度差异，血流变化可能影响细胞膜两侧药物浓度差异的方法：在酸性环境中，非离子药物浓度增加，经膜转移易发生，在碱性环境中，碱剂容易转移，载体运输，特性：选择性；饱和状态；竞争性主动运输：从低浓度侧高浓度侧输送药物需要能源消耗。容易扩散：一种手动运输，不需要能源消耗，不能反向火车运输，可以加快药品运输速度。1药物的体内过程1，吸收(absorption)，口服：饮水量，空腹与否，胃肠道的pH值，药物粒度，胃肠内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶会影响吸收。胃肠道的pH值：分子型药物比离子型药物更容易吸收，一般胃液pH值为1.0左右，受水和食物的影响。餐后ph值为3 5，小肠pH值为5 7位排出速度：胃排出速度主要受内容物的影响：第一次清除(firstpasselimination)，药通过肠粘膜和肝脏时因停用代谢进入体循环的药物减少现象。也称为第一代谢或第一阶段效果。舌下服务：脂溶性药物可以从舌下静脉或口腔黏附吸收为简单扩散，面积小，吸收快，无需第一阶段，适用于高性能药物。直肠给药：毛细血管血下痔、中痔静脉的中、下静脉；不经肝的直肠毛细血管血痔静脉门静脉；上痔和内痔静脉之间有广泛的侧支循环，只有50%的直肠给药能绕过肝脏。局部药物：眼睛、鼻子、颈部和阴道给药可以产生局部效果。用直肠、皮肤给药局部化，可以产生硝化甘油软膏等全身效果。注射剂：静脉注射动脉和鞘内注射肌肉和皮下注射：局部血流和药物制剂。药物水溶液通过毛细血管上皮细胞的脂质层，通过简单扩散和上皮细胞间隙过滤到血液中，迅速吸收。在油内溶解药物会减慢药物吸收，产生储存效果。吸入：肺泡表面积大，血流丰富，具有一定溶解能力的气体药物可以迅速被肺吸收。不同的静脉给药吸收率不同的给药途径：吸入舌下直肠近周皮下口服皮肤、二流、分布；血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合；弱碱性药物主要与白蛋白结合性质：分子量较大，无法进行transmembrane transportation。暂时失去药理活性。维持可逆性、结合型和玻璃型药物之间的动态平衡，因此药物和血浆蛋白的结合成为血液中药物的暂时形态。特异性低，多种药物并用时，会发生竞争替换现象。华法林(99%)与保泰松(90%)一起使用时。长期血流：组织细胞结合：药物具有特定的组织细胞成分和特殊的亲和力，使这些组织的药物浓度高于血浆游离药物浓度。体液的pH:生理上，细胞内液体为7.0，细胞外液体为7.4，弱酸性药在细胞内更多，弱酸性药在细胞外更多，碳酸氢钠投入碱化血液和尿液，使脑细胞内的苯巴比妥转移到血浆，加速尿液排出。体内屏障，血液-脑脊液屏障：是指血液和脑脊液，血液和脑细胞，脑细胞和脑脊液之间的屏障。大脑的毛细血管内皮细胞之间没有间隙，外层几乎被星形胶质细胞包围，因此只有高脂溶性药物才能通过。但是发炎的时候，渗透性会增加。胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血液窦之间的屏障。血安屏障：血液内的药物很难进入防水、镜片、玻璃体等组织，因此眼病最好是局部药物。第三，代谢(代谢)，(a)药物代谢部位和酶部位：大部分药物在肝脏，部分在胃肠、肺、皮肤和肾脏。代谢酶：胆碱酯酶Ach肝药酶：肝微粒体混合功能氧化酶系统-细胞色素P450单氧化酶系统(cytochrome，CYP450)，(b)代谢阶段，相反应：氧化还原水解，药物几种药物仍有活性及活性增加(活化)，环磷酰胺磷脂氮芥。两相反应：原药或代谢物与体内葡萄醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，形成极性高的结合物，并排泄到尿液中。(c)诱导和抑制药物代谢酶，肝酶诱导剂：可通过增加或合成药物酶活性来加速的药。苯巴比妥肝酶抑制剂：一种削弱酶活性或减缓合成的药物。西咪替丁，4，排泄，肾排泄1。肾小球过滤和再吸收：自由药物和代谢体可以通过肾小球过滤，有些药物在锥体中通过手动扩散重新吸收，但只有非离子药物才能重新吸收，仍然遵循“药物经膜转移规则”。2.小管分泌：部分药物由肌萎缩小管中的载体积极输送到肾小管，有两个分泌途径：酸性和碱性。由同一载体分泌的药物可以相对于转运体抑制竞争。(b)消化道排泄，1 .胆汁排泄：胆汁分泌的药物和代谢体通过胆管和枪管流入肠管，有些药物通过肠上皮细胞通过肝脏被吸收到血液中。这种肝、胆、小肠的肝循环称为肝循环。粪尿的药物大部分不能口服吸收。(3)其他方法也可以排泄：药物可以通过汗液、唾液、眼泪、牛奶、皮肤和头发排泄。(。第一，时间关系：表示血浆药物浓度随时间变化的规律。吸收分布过程，代谢排泄过程，药物-时间曲线，2药物速度过程，第二，药物动力学的一般参数和意义，血浆半衰期t1/2(halflife)的意义决定了给药次数；定量后药物清除时间的估计；预计持续用药后达到稳态血药浓度。药物分类的依据。AUC(areaundercurve)是复盖在约浓度-时间曲线以下的区域，其大小表示药物进入血液循环的总量。生物利用率(bioavailability，f)表示被身体循环吸收的药物的相对数量和速度，与药物的强度和速度有关。是药品质量的重要指标。如果比较三种药剂量相同的制剂的f，则f相同，但Tpeak和Cmax不同。表观分布体积(apparentvolumeofdistribution)根据血浆和组织内药物分布平衡后此时的血浆药浓度，估计体内总药物在理论上应占的体液量。Vd=A/C0意思：换算血浆浓度和药量可以估计体内药物分布，Vd值越大，进入70公斤体重等组织的药物越多，整体液体约为42L(体重60%) 5l-血浆内；10-20L细胞外液体40L全身体液；100 l将药物和血浆蛋白结合间接反映在器官或组织中；血浆除去率(cl):每小时多少毫升血浆中的药物，表示身体已清除。肝脏、肾脏和所有其他清除剂的总和。CL=A/AUC0零级消除动力学(消除当量):在单位时间内消除一定剂量的药量。特征：t1/2随着血浆浓度的高低而变化。初级去除力学(去除一定比例)在单位时间内去除一定比例的药量。特征：t1/2是常量，不随血浆浓度变化。稳态血药浓度，以一定速度给定量后，体内清除的药量不再明显增加，达到稳定状态，一般需要4-5个半衰期。增加剂量或减少剂量间隔都不能提前达到稳态，只是增加药物浓度；如果状态需要调整到正常，增加第一批药品(负荷)后，给予维持量。第一次运动清除和积累，半衰期体内残留清除药量(%)药量(%)累计量(%)1505050582575757575757312 . 587 . 587 . 587 . 587 . 546 . 2593 . 593 . 553 . 1296 . 8896 . 8861剂量间隔越短，血浆浓度的波动越小。剂量越大，血浆浓度越高a .静脉输液越高，Dm/t1/2B。