脑缺血临床治疗及常用药物 严选材料

急性脑血管疾病的药物治疗,1,精编内容,脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。三大致死性疾病引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化原发性高血压心脏病血液病脑动脉瘤动、静脉畸形肿瘤外伤脑动脉炎,心脏病,脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年,肿瘤,2,精编内容,脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感：血流完全阻断不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。,急性,慢性,缺血性59.8%,短暂性脑缺血发作,脑血栓形成,脑栓塞,出血性39.3%,高血压性脑出血,蛛网膜下腔出血,脑动脉硬化症,血管性痴呆,6秒神经元代谢即受影响,2分脑电活动停止,5分能量代谢和离子平衡即遭破坏,510分神经元发生不可逆损害,3,精编内容,脑缺血再灌注损伤机制,脑缺血再灌注损伤（cerebralischemiareperfusioninjury,CIR）:脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍.,4,精编内容,CIR过程（简略）,急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA、AMPA和KA受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，细胞坏死。,5,精编内容,再灌注数天后出现迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。,6,精编内容,脑缺血再灌注损伤机制的研究进展,1基因活化脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时,包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生,7,精编内容,2兴奋性氨基酸毒性,指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，KA受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。,8,精编内容,3自由基及脂质过氧化,作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygenburst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。,9,精编内容,4热休克蛋白表达紊乱,热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的蛋白大家族，但研究的较多的是HSP70，有报道称CA1区神经细胞能表达大量的Hsp70mRNA，而脑缺血再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重抑制。此外，Hsp70基因表达发生变化并不只出现在预处理之后，许多其它基因的表达水平也相继发生变化。,10,精编内容,5线粒体功能障碍,再灌注早期免疫反应性减弱，其中在海马CA1区最明显。脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱，细胞能量产生进行性降低，ATP合成障碍，导致神经细胞死亡。线粒体DNA的表达紊乱可引起能量产生进行性衰竭，导致细胞死亡。,11,精编内容,6NO与脑缺血再灌注损伤,NO脑保护方面的机制有：作用于血管平滑肌，活化鸟氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血管作用，抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功能，使脑血流得以维持和改善。通过巯基亚硝酸化及NMDA受体变构作用，限制EAA的细胞毒性作用。在一定条件下消除OH，中断自由基的链式反应。,12,精编内容,NO与CIR,NO毒性方面的机制有：与超氧阴离子形成过氧化亚硝酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大量自由基生成，介导氧化损伤。抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸还原酶，引发碱基脱氨导致DNA损伤，继之活化PARS，使细胞能量耗竭而死亡。介导细胞凋亡。,13,精编内容,7Ca2+超载,线粒体功能障碍；大量Ca2+涌入细胞，触发线粒体摄取Ca2+，使Ca2+聚集在线粒体内。Ca2+可抑制ATP合成，使能量生成障碍。Ca2+活化线粒体上的磷脂酶，引起线粒体膜损伤，并在线粒体内形成磷酸钙沉淀，改变了线粒体膜的通透性，Ca2+外流，又使细胞造成不可逆损伤。除ATP合成外，线粒体对细胞氧化还原反应、渗透压、PH值、胞质内信号的维持都有重要作用，线粒体是细胞受损的重要靶目标。酶的活化，Ca2+活化Ca2+依赖性磷脂酶(主要是磷脂酶C和磷脂酶A2)，促进膜磷脂分解；在膜磷脂分解过程中产生的游离脂防酸，前列腺素，白三烯，溶血磷脂等，均对细胞产生毒害；Ca2+还活化钙依赖蛋白酶，使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶，生成大量氧自由基；Ca2+可活化一氧化氮合酶(NOS)。,14,精编内容,Caspase-3与脑缺血神经细胞损伤,Caspase-3属于IL-1转化酶家族。正常情况下，胞质中的Caspase-3以无活性的酶原形式存在，细胞凋亡信号的出现可导致Caspase-3的活化。Caspase-3的底物包括聚二磷酸腺苷-核糖多聚酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNA-PKCS、类固醇调节元件结合蛋白等。这些底物多数为细胞的功能蛋白质，参与DNA修复、mRNA裂解、固醇合成和细胞骨架重建等，Caspase-3的活化能使上述生理机能破坏，可能导致DND的发生。,15,精编内容,核因子B与脑缺血再灌注损伤,核因子B(NuclearFactorB,NF-B)是指能与某些基因的增强子上B位点结合、启动相应基因转录、具有多向性调节的蛋白质分子。NF-B的活化过程主要通过其抑制物IB的降解来实现。NF-B调节的基因数量众多，它既能做为促凋亡又能做为抑凋亡的调节因子。目前，对于NF-B在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然不是很清楚。,16,精编内容,神经胶质细胞与脑缺血再灌注损伤,神经胶质细胞（gliacyte）对神经元起支持、营养和保护等作用。目前认识到大脑在受到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下，胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营养因子、内皮素以及其它多种因子的表达，这种表达受到内毒素和其它细胞因子的调节，其中iNOS和一些其它毒性细胞因子的表达可促进细胞凋亡,17,精编内容,第一节短暂性脑缺血发作的药物治疗,短暂性脑缺血发作（TIA）是颈动脉或椎基底动脉系统的短暂性血液供应不足而引起的一过性神经障碍症候群，表现为突然出现的短暂、反复发作的局灶性神经功能缺损，常见言语、运动或感觉障碍，具可逆性，在数秒、数分、数小时，最长不超过24小时可完全恢复，不留任何后遗症。短暂性脑缺血发作的危险因素：高血压糖尿病高脂血症吸烟饮酒，多量食盐摄入长期服用口服避孕药,18,精编内容,治疗药物：阿司匹林首剂300mg第2天起，每月40100mg（平均50mg），连服1224m噻氯匹啶tidopidine250mg/d1224m与血小板膜上GPb/a受体结合抑制血小板聚集,19,精编内容,双嘧达莫dipyridamole,ATPcAMP5-AMP,AC,磷酸二酯酶,（）,dipyridamole,导致cAMP抗血小板聚集2550mgtid12m,阿魏酸钠（当归和三七有效成分）抑制血小板聚集抗栓,辛伐他汀等他汀类药物（simvastatin，statins）,HMGCoA甲羟戊酸胆固醇,HMGCoA还原酶,（）,他汀类,3羟3甲基戊二酰辅酶A能降低脑卒中发生的危险性，对脑卒中高度危险患者，无论是否存在胆固醇血症或冠心病，都应考虑他汀类药物治疗。,20,精编内容,第二节脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗,缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞（1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管吸收梗死灶扩大（3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程,21,精编内容,一、血液稀释和扩充血容量,作用：血细胞比容脑脊液（CSF）氧气释放低分子右旋糖酐40dexban-40(相对分子质量40000)作用：（1）稀释血液和扩充血容量高渗胶体溶液水分子由血管外移向血管内（2）血浆粘度血流速度红细胞聚集改善组织的血液灌流血液流变学性质改善（3）抑制血栓形成和改善微循环使RBC和pL的负电荷增加对血管壁的粘附性下降血管内壁的完整性平滑性使血流通畅抗血栓作用临床应用：治疗缺血性脑血管病疗效显著，降低死亡率500mlqd*14d不良反应：热原反应过敏反应甚至过敏性休克脑出血患者，血小板减少以及凝血功能降低患者禁用。,22,精编内容,二、抗凝血药和纤维蛋白溶解药,针对血栓形成应用抗凝药:肝素低分子肝素类肝素水蛭素纤溶药:t-PA(组织型纤溶酶原激活物)（阿替普酶）第二代溶栓药链激酶尿激酶第一代溶栓药蛇毒酶类蚓激酶博洛克蚯蚓蛋白水解酶（多组分酶制剂）直接溶解纤维蛋白高粘血症改善,纤维蛋白溶酶纤溶酶原激活物,生化分离,23,精编内容,三、脑血管扩张药,适应症：适用于短暂性脑缺血发作不完全性脑梗死（完全性脑梗死尚存争议）（脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药）（一）钙通道阻滞药不仅改善脑缺血而且对神经元存在直接保护作用作用环节：（1）抑制外Ca内流、内Ca释放血管平滑肌松弛脑血管扩张脑血流量脑循环及脑代谢改善（2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力，血粘度（3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤应用：防止血栓形成和蛛网膜下腔出血,24,精编内容,尼莫地平Nimodipine第类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的Ca拮抗剂脂溶性高，易吸收，易透过BBB作用：扩血管神经元直接保护梗死体积神经功能改善缺血性脑损伤死亡率作用机制：阻滞血管平滑肌神经元电压依赖型Ca通道神经细胞内Ca对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平对脑血管的选择性作用明显强于外周血管对脑血管的收缩具有明显松弛作用临床应用：脑血管痉挛脑缺血（尤其中风早期使用）蛛网膜下腔出血偏头痛突发性耳聋阿尔茨海黙病脑外伤恢复期冠心病，心绞痛，轻中度高血压对高血压合并脑血管患者可优先选用已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗60mgqd明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降,25,精编内容,氟桂利嗪双氟哌嗪衍生物，属第类钙离子拮抗剂特点：亲脂性化合物口服易吸收组织浓度高于血浆浓度t1/219d（10mg/d7d）对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的扩张作用改善脑循环和脑保护作用临床应用：急性脑梗死外周血管疾病眩晕癫痫偏头痛不良反应：长期应用可出现锥体外系症状应用LDopa无效，可能与阻断多巴胺受体有关升高颅内压：颅内高压者慎用或禁用5mgqdorbid或10mg睡前一次口服,26,精编内容,（二）其他扩血管药,罂粟碱papaverine为阿片中异喹啉类生物碱之一，含量约为总碱的1作用特点：非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃肠道、胆道均有松弛作用脑血管扩张脑血流作用机制：抑制多种组织的磷酸二酯酶，使cAMP（）临床应用：脑血栓形成肺栓塞肢端动脉痉挛动脉栓塞性疼痛不完全性脑栓塞和短暂性脑缺血发作,ATPcAMP5-AMP,AC,磷酸二酯酶,27,精编内容,川芎嗪中药川芎的主要成分（生物碱）化学结构：四甲基吡嗪作用：扩张脑血管改善微循环抑制磷酸二酯酶cAMP抑制TXA2生物合成抗血小板聚集，对已聚的血小板有解聚作用PK：易吸收易通过BBB脑内分布较多起效快疗效好临床应用：对缺血性脑血管病疗效显著临床用于脑供血不全脑血栓形成脑栓塞40120mg/250500mlGS或NS中静滴，qd15d,28,精编内容,四、防治缺血性脑水肿药物,脑水肿多始于脑梗死发病后6h，34d达高峰，23w后逐渐消退脑水肿若不及时处理，可发生脑疝脑干下丘脑受压致死治疗药物：高渗脱水剂血浆渗透压脑水肿区域水移向脑浆颅内压血管反射功能脉络从滤过和分泌功CSF脑水肿颅内压药物：甘露醇为一种六元醇，常用其20高渗Sol山梨醇为甘露醇的同分异构体，常用其25高渗溶液，体内部分转化为果糖，故作用较弱。甘油高渗GS（50）体内迅速被代谢，故作用弱，常与甘露醇合用尿素不良反应：反复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS给药后数小时后，高渗状态消失反跳现象,29,精编内容,第三节出血性脑血管病的急性期治疗,一、蛛网膜下腔出血（一）止血药氨基已酸（EACA）氨甲环酸作用：抗纤维蛋白溶解机制：抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合（二）脱水药（三）防止脑血管痉挛，尼莫地平,30,精编内容,二、高血压性脑出血（一）脱水治疗有效控制脑水肿是降低脑出血死亡的重要措施首先限制水量脱水药物：20甘露醇晶体渗透性药20人体白蛋白渗透性脱水药地塞米松（颅内出血时）可有效的控制脑水肿（二）利尿药呋塞米（Furosemide，速尿，呋喃苯胺酸）强效利尿药，主要作用肾小管髓袢升支粗段髓质部和皮质部，干扰NaK2Cl转运，使Na重吸收依他尼酸（利尿酸）由于可产生永久性耳聋，现已少用。,31,精编内容,第四节神经保护治疗药,目的：改善脑代谢改善脑循环这类药物已有数十种，但尚缺乏多中心，随机，双盲和安慰剂对照试验的检验，疗效很难评价。国外已有多种神经保护药的临床研究从期进入期临床试验阶段,32,精编内容,（一）兴奋型氨基酸受体阻断药谷氨酸是脑内主要的兴奋型氨基酸兴奋性AA受体（二）自由基清除剂氧自由基（OH、O2）脂质过氧化细胞膜损伤,NMDA受体（N甲基D天冬氨酸受体）,氯胺酮苯环利啶期试验,非NMDA受体：右甲吗南（不理想）NBGX,代谢型AA受体,脂质过氧化的启动和延伸,33,精编内容,脑缺血时自由基产生的主要通路：,34,精编内容,1超氧化物歧化酶superonidedismutaseSODSOD为正常情况下体内存在的自由基清除剂脑卒中时SOD，使超氧基不能及时清除作用：催化O2O22HH2O2O2反应的酶，普遍存在于需氧生物体中，保护生物体免受O2的作用超氧基清除能力增加抑制超氧基启动的自由基连锁反应应用：Cu-Zn-SODMg-SOD不易透过血脑屏障PEG-SOD具抗原性，可致免疫反应2甘露醇有较强的自由基清除作用能迅速清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基因中断自由基连锁反应神经损伤,35,精编内容,3地塞米松有效抑制细胞膜的脂质过氧化反应稳定细胞膜减轻脑缺血损伤4依达拉奉Edararone化学合成药（商品名：必存注射剂南京先声药业）为日本新开发的一种具有捕获羟自由基的活性抗氧剂为缺血性脑卒中治疗的重大突破作用：新型自由基清除剂清除自由基抑制脂质过氧化抑制脑细胞的过氧化作用及神经细胞死亡减轻脑缺血及其引起的脑水肿对BBB穿透率高，快速高效作用于靶组织应用：一种有效的脑神经保护剂应用于急性脑梗死的治疗不影响纤溶系统，故可用于治疗具有出血倾向的脑栓塞和脑血栓5替拉扎特Tirilazad一种新研制的脂质过氧化抑制剂，能减少多种卒中模型的梗死面积已进入期临床试验,36,精编内容,6中药黄酮类檞皮素多酚类茶多酚（EC、ECG、EGC、EGCG）原花氰素类葡萄籽中活性成分硫辛酸万能抗氧剂，已知天然抗氧剂中效果最强的一种，富含于菠菜、番茄和甘蓝，动物肝肾中含量最高，再生GSH、VC、VE抗氧剂的抗氧剂。西红花苷白藜芦醇葡萄皮中活性成分人皂皂苷盐酸小檗碱川芎银杏叶提取物银杏黄酮银杏内脂,37,精编内容,（四）其他脑细胞保护药1胞磷胆碱Citicoline为核苷酸衍生物作用：作为辅酶参与体内卵磷脂生物合成脑部血流和氧耗改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复促进苏醒应用：颅脑外伤和脑手术所引起的意识障碍以及其他CNS急性损伤引起的功能和意识障碍、神经性耳聋、耳鸣、安眠药中毒等2艾地苯醌idebenone用于改善脑卒中后遗症，脑动脉化症伴随的情绪低落、情感和语言障碍,38,精编内容,3吡拉西坦piracetam为内酰胺类脑功能改善药为近年用于临床的脑代谢之一作用：激活脑代谢脑内氨基酸改善神经传递功能促进大脑蛋白质合成腺苷酸酶活性脑血管阻力脑血流量对缺氧保护用途：各种引起的脑损伤和脑功能不全改善阿尔茨海黙病的认知功能，提高智能。4脑活素Cerebrolysin由游离AA与低分子活性肽能透过BBB作用：激活脑代谢和能量代谢增强记忆功能脑保护作用应用：器质性脑病综合症脑血管痴呆颅脑损伤后综合症颅脑外伤引起的神经功能性或器质性损害顽固性抑郁和癫痫,39,精编内容,脑缺血神经保护药,（1）钙拮抗剂：二氢吡啶类，如尼莫地平，为特异性阻滞L型钙通道。（2）NMDA受体阻滞剂竞争性NMDA受体拮抗剂：磷酸盐或塞福太。非竞争性NMDA受体拮抗剂：苯环利定、氯胺酮等。（3）AMPA受体拮抗剂阻断AMPA/红藻氨酸受体可防止钠流入细胞并防止细胞去极化及引发的钙超载,40,精编内容,（4）-氨基丁酸（-GABA）受体激动剂可使细胞膜超极化和膜静息电位稳定，且可抑制梗死周围去极化，从而抑制半暗带区的细胞凋亡。药物有：氯美塞唑和氨甲基羟异恶唑。（5）钠通道阻滞剂药物为罗比唑。原理：可使NOS产生减少。（6）自由基