肺癌靶向药物-[自动保存的]

,肺癌靶向药物,肺癌的分子分型与靶向治疗的地位,ALK（）:Crizotinib（克唑替尼）,Ceritinib（色瑞替尼）,Alectinib（艾乐替尼）,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib（吉非替尼）,Erlotinib（厄罗替尼）,Icotinib（埃克替尼）,Afatinib（阿法替尼）,Dacomitinib,AZD9291ROS1:Crizotinib（克唑替尼）RET:Cabozantinib（卡博替尼）MET:Crizotinib（克唑替尼）,Cabozantinib（卡博替尼）BRAF:Dabrafenib（达拉菲替尼）HER2:Afatinib,DacomitinibKRAS:Selumetinib（司美替尼）,Adenocarcinoma,ASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12,Squamouscellcarcinoma,针对表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼、奥西替尼；针对间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）抑制剂：克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼针对人血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物：贝伐珠单抗、重组人血管内皮生长抑制素针对人血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的靶向药物：雷莫芦单抗免疫治疗药物：纳武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）。,靶向药物作用靶位,非小细胞肺癌形成与多种致癌突变密切相关，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增、PD-1/PD-L1通路持续激活等EGFR、ALK的靶向药物、抗血管生成药物及PD-1/PD-L1抑制剂具有高效、低毒、特异性强的特点,1EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,EGFR是一种跨膜受体，属于酪氨酸激酶ERBB家族EGFR受体位于细胞膜上，能够与表皮生长因子及其他生长因子结合，之后形成同源二聚体或异源二聚体，然后利用ATP将底物磷酸化，从而激活两条信号传导通路：RAS/MAPK信号通路和AKT/PI3K信号通路。这些信号通路与细胞增殖、细胞生长、细胞凋亡密切相关。,目前研究情况下，TKIs可能的最大预期获益人群,晚期NSCLC=10000,ALK阳性率8,10000 x8,860 x80,N=688(6.9%),腺癌N=6000(60%),EGFR突变率50N=3000(80%),有效例数N=2400(40%),非腺癌N=4000(40%),EGFR突变率10N=400(40%),有效例数N=160(4%),3248/10000(32.48%),1EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,非小细胞肺癌患者，EGFR突变常发生在外显子1821，其中第19外显子缺失以及第21外显子点突变是最常见的EGFR敏感突变我国NSCLC患者，EGFR总突变率约为30%，其中腺癌患者突变率约为50%，女性非腺癌患者可高达60%70%,1.1第一代EGFR-TKI,吉非替尼（Gefitinib，商品名Iressa、易瑞沙），化学名称N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式C22H24CIFN4O3，分子质量446.90厄洛替尼（Erlotinib，商品名Tarceva、特罗凯），化学名称N-（3-乙炔苯基）-6，7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺盐酸盐，分子式C22H23N3O4HCl，分子质量429.90,1.1第一代EGFR-TKI,与传统的细胞毒类化疗相比，对于EGFR阳性的晚期NSCLC患者，使用吉非替尼、厄洛替尼，具有更长的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且不良反应轻，患者耐受性更好，生活质量明显提高美国FDA批准吉非替尼及厄洛替尼可用于EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗,1.1第一代EGFR-TKI,KimST等进行的两项吉非替尼与厄洛替尼的头对头研究结果表明，晚期非小细胞肺癌二线治疗，吉非替尼与厄洛替尼的疗效相当，但是厄洛替尼组的皮疹和腹泻副作用发生率更高，而其肝脏毒性发生率显著低于吉非替尼组,1.1第一代EGFR-TKI,埃克替尼（Icotinib，商品名Conmana、凯美纳），化学名称4-（3-乙炔基苯基）氨基-喹唑啉并6，7-b-12-冠-4，分子式C22H21N3O4HCl，分子质量427.88，化学结构式见图1。其是我国自主研发的第一个EGFR-TKI，也是全球第三个上市的EGFRTKI2011年6月7日经我国CFDA批准用于既往一线治疗失败后的EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗。2014年11月13日埃克替尼获得CFDA批准用于一线治疗EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC适应症。,1.1第一代EGFR-TKI,一项期临床研究，总共纳入了6087例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，其989例患者接受了EGFR基因突变检测，738例EGFR基因敏感突变患者的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）分别是92.3%和49.2%。其中将埃克替尼作为一线治疗方案的患者144例，DCR和ORR分别是95.1%和56.3%目前埃克替尼正在开展多项针对EGFR突变阳性NSCLC患者的期临床研究，包括作为一线治疗方案对比化疗的（NCT01719536）研究、作为一线治疗方案治疗脑转移患者的（NCT01724801）研究等，期待这些临床研究能带来新的、有效的数据。一项期平行对照研究，评价了吉非替尼与埃克替尼分别用于治疗既往接受过一个或两个化疗方案的晚期转移性NSCLC患者的临床疗效,1.1第一代EGFR-TKI,但是大多数患者在服用EGFR-TKIs几个月后出现疾病继续恶化的情况，EGFR-TKIs的疗效下降，这种现象称为获得性耐药。获得性耐药的主要机制是EGFR受体酪氨酸激酶区域的外显子20再次点突变（EGFRL858L/T790M：EGFR受体酪氨酸激酶区域亮氨酸858突变为精氨酸，并且苏氨酸790突变为甲硫氨酸），该突变能增强EGFR对ATP的亲和力，降低EGFR-TKIs的竞争力，大约有50%患者的耐药由此突变引起10。其他可能机制为c-MET基因扩增，或者偶发性的非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。,1.2第二代EGFR-TKI,针对第一代EGFR-TKIs耐药问题，研究人员研发了全新的第二代EGFR抑制剂阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif），化学名为4-（3-氯-4-氟苯基）氨基-6-4-（N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2-丁烯-1-基氨基-7-（S）-（四氢呋喃-3-基）氧基喹唑啉,分子式C24H25ClFN5O3，分子质量485.94，化学结构式见图2。这是一种口服的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂其不仅能抑制EGFR突变体外，还能同时抑制耐药的EGFRL858L/T790M突变体。2013年7月12日阿法替尼经FDA批准为19缺失/21（L858R）突变阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗。,1.2第二代EGFR-TKI,第二代EGFR-TKI阿法替尼相对传统化疗显著提高了中位PFS（分别为11.1个月vs6.9个月，P=0.001和11.0个月vs5.6个月，P20%)的不良事件多为12级，主要包括视觉异常(即视力障碍，复视，闪光幻觉，视力模糊和玻璃体漂浮物)，胃肠道紊乱(恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘)和疲劳。36例患者出现了治疗相关3/4级不良事件，主要是中性粒细胞减少和ALT升高，3例患者由于治疗相关不良事件而停止治疗(4级肺炎，2级肺炎和3级ALT升高)。PROFILE1001还就亚洲患者(n=30)和非亚洲患者(n=63)进行分类分析了克唑替尼的药代动力学。结果表明克唑替尼治疗在两类人群中都获得显著的缓解，亚洲患者的稳态平均的药时曲线下面积(AUC)仍高出非亚洲患者。而亚洲患者发生的低级别不良事件更多，严重不良事件较少。PROFILE1001的研究结果表明克唑替尼的耐受性良好并且获得快速且持久的缓解，并表明疾病进展后继续服用可能受益,PROFILE1007:克唑替尼与培美曲塞或多西他赛的比较,7.7vs.3.0m,7.7vs.4.2vs2.6m.,PROFILE1007：NEJM2013,PROFILE1014：NEJM2014,10.9VS.7.0m,ALK一代：一线,PROFILE1014：克唑替尼一线临床试验,2.1第一代ALK抑制剂,在一项开放、随机的期临床研究中，ShawAT等共纳入347例ALK阳性、经过铂类基础化疗方案治疗失败的复发或转移的NSCLC患者。将所有患者随机分为2组（11）：一组接受多西他赛或培美曲塞单药化疗；另一组接受克唑替尼治疗。试验结果表明，克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，而化疗组的中位PFS为3.0个月（HR0.49，95%CI：0.370.64，P0.001）；克唑替尼组的ORR为65%，而化疗组的ORR为20%，该结果具有统计学意义（P0.001）；而且，克唑替尼组患者的生活质量远高于化疗组。,第一代ALK抑制剂,PROFILE1001研究,PROFILE1001旨在探索克唑替尼的疗效及耐受性。研究分为两个阶段，第一阶段采用剂量递增法测定最大耐受剂量MTD(n=37)，从最低剂量50mgQD开始，将MTD确定为250mgqd。第二阶段，于2008年增加了ALK-阳性NSCLC队列，共纳入149例患者(以腺癌和不吸烟的患者为主，平均年龄52岁)，其中125/149例患者接受过1个以上的方案治疗。143例可评估的ALK阳性患者的客观缓解率(0RR)60.8%临床获益率(GR+PR+SD)为82.5%，疾病缓解迅速，中位至缓解时间为7.9周(范围:2.139.6周)，疗效持久中位缓解持续时间可达49周，中位无进展生存期(mPFS)达到9.7个月。初步估计6个月的生存率为87.9%，12个月的生存率为74.8%,2.1第一代ALK抑制剂,另一项期临床研究中，SolomonBJ等共纳入343例之前未经治疗的ALK阳性NSCLC患者，将患者随机分为克唑替尼组（172例），、培美曲塞+铂（顺铂或卡铂）组（171例），结果显示，克唑替尼显著延长患者中位PFS10.9个月vs7.0个月，两组的ORR分别为74%vs45%（P0.001）。基于上述试验，美国国立综合癌症网络（NCCN）建议，克唑替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物（1类）。,2.2第二代ALK抑制剂,尽管ALK阳性NSCLC患者对克唑替尼的初始反映良好，但这部分患者往往在治疗中会出现耐药性，由于其透过血脑屏障的药物浓度较低，中枢神经系统（CNS）复发转移较常见。第二代ALK抑制剂如色瑞替尼、艾乐替尼等的结构与克唑替尼有很大的区别，能够抑制克唑替尼继发耐药性突变。,2.2.1色瑞替尼（Ceritinib，商品名Zykadia）,化学名5-氯-N2-（2-异丙氧基-5-甲基-4-（哌啶-4-基）苯基）-N4-（2-（异丙基磺酰基）苯基）嘧啶-2，4-二胺，分子式C28H36ClN5O3S，分子质量558.14，是第二代的ALK酪氨酸激酶抑制剂，也抑制了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体，但不抑制MET。由诺华制药有限公司开发研制，于2014年4月经美国FDA批准上市，用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性NSCLC患者。,2.2.1色瑞替尼（Ceritinib，商品名Zykadia）,一项单臂、多中心期临床研究，最终确定了色瑞替尼的最大耐受剂量为750mg/天。该试验进一步又纳入了71例ALK阳性患者，总计130例患者。114例NSCLC患者每日接受400mg色瑞替尼的治疗，结果显示，ORR为58%（95%CI：4867）。其中80例患者之前接受过克唑替尼的治疗，这部分患者的ORR为56%（95%CI：4567）。可见色瑞替尼对于ALK突变阳性初始治疗患者和耐药患者都有明显的效果。所有接受色瑞替尼治疗的NSCLC患者的中位PFS为7.0个月（95%CI：5.69.5）。基于这项研究，色瑞替尼被批准用于治疗疾病进展或不能耐受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者。,ObjectiveTumorResponse(ASCEND-4),与化疗相比，更高的客观缓解率和更快的应答时间,72.5%(65.5,78.7),26.7%(20.5,33.7),2016WCLCAbstract,Ceritinib:ASCEND-4(WCLC),化疗组培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6,Ceritinib组21天一个750mgQDPO,连续用药周期,CR,PR,SD,PD,/期ALK阳性NSCLC一线（之前未进行化疗或ALK抑制剂治疗）VentanaIHC鉴定ALK阳性,交叉,随机分组,主要研究终点：PFS（BIRC审核）次要研究终点：OS,PRO,PFS(IVN审核),ORR,DOR,DCR,TTR(BIRC和IVN审核),安全性,33,培美曲塞500mg/m2维持，q21d,Ceritinib750mg,PD(BIRC,realtime),NCT01828099,ALK二代：二线色瑞替尼,PrimaryEndpoint:PFS（ASCED-4）,0,20,40,60,0,PFSprobability(%),100,80,10,Time(months),2,4,6,8,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Ceritinib,155,139,189,125,116,105,98,76,59,43,32,23,16,11,1,1,1,0,Chemotherapy,136,114,187,82,71,60,53,35,24,16,11,5,3,1,1,0,0,0,No.atrisk,与化疗相比Ceritinib疾病进展风险降低45%,2016WCLCAbstract,ASCEND-2，色瑞替尼治疗ALK重排NSCLC有潜力后续的ASCEND-2期临床试验的结果（发表于JCO）公布，色瑞替尼对ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括脑转移）可能是安全有效的。ASCEND-2研究对象：ALK重排晚期NSCLC，包括曾接受至少一种铂类基础化疗，以及克唑替尼治疗中疾病进展的患者，共140例。其中100例（71.4%）基线存在无症状或神经系统症状稳定的脑转移。,ASCEND-1是一项多中心、开放标签的I期临床研究,I期ASCEND-1临床试验分析了Ceritinib治疗后的全身反应，研究数据表明，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK(+)NSCLC患者均可从Ceritinib中临床获益。期研究ASCEND-1研究显示，在不考虑脑转移灶以及是否接受过其他ALK抑制剂的情况下，色瑞替尼在治疗ALK重排的NSCLC中表现出一定的有效性。2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治疗ALK阳性晚期耐药NSCLC的期研究ASCEND-1，对于纳入的246例NSCLC患者，研究显示，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK阳性NSCLC患者均可从色瑞替尼中获益。,Ceritinib:ASCEND-4(WCLC),化疗组培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5-6,Ceritinib组21天一个750mgQDPO,连续用药周期,CR,PR,SD,PD,/期ALK阳性NSCLC一线（之前未进行化疗或ALK抑制剂治疗）VentanaIHC鉴定ALK阳性,交叉,随机分组,主要研究终点：PFS（BIRC审核）次要研究终点：OS,PRO,PFS(IVN审核),ORR,DOR,DCR,TTR(BIRC和IVN审核),安全性,37,培美曲塞500mg/m2维持，q21d,Ceritinib750mg,PD(BIRC,realtime),NCT01828099,ALK二代：二线色瑞替尼,PrimaryEndpoint:PFS（ASCED-4）,0,20,40,60,0,PFSprobability(%),100,80,10,Time(months),2,4,6,8,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Ceritinib,155,139,189,125,116,105,98,76,59,43,32,23,16,11,1,1,1,0,Chemotherapy,136,114,187,82,71,60,53,35,24,16,11,5,3,1,1,0,0,0,No.atrisk,与化疗相比Ceritinib疾病进展风险降低45%,2016WCLCAbstract,Ceritinib有较高概率的3/4级不良反应,ASCEND-1是一项多中心、开放标签的I期临床研究,I期ASCEND-1临床试验分析了Ceritinib治疗后的全身反应，研究数据表明，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK(+)NSCLC患者均可从Ceritinib中临床获益。期研究ASCEND-1研究显示，在不考虑脑转移灶以及是否接受过其他ALK抑制剂的情况下，色瑞替尼在治疗ALK重排的NSCLC中表现出一定的有效性。2016年3月，色瑞替尼（Ceritinib）治疗ALK阳性晚期耐药NSCLC的期研究ASCEND-1，对于纳入的246例NSCLC患者，研究显示，无论是否曾接受克唑替尼治疗，ALK阳性NSCLC患者均可从色瑞替尼中获益。,2.2.2艾乐替尼艾乐替尼（Alectinib，商品名Alecensa）,这两项研究中有基线脑转移患者分别为16例与34例，中位PFS分别为6.3个月vs8.9个月；ORR分别为68.8%vs55.9%。基于以上两项临床研究，2015年12月美国FDA批准艾乐替尼用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。,AlectinibinCrizotinib-RefractoryALK-RearrangedNonSmall-CellLungCancer:APhaseIIGlobalStudy,JClinOncol.2015Nov23,mPFS:8.9m,ORR:50%,ORR:57%,mDOR:10.3m,n=35,2.2.2艾乐替尼艾乐替尼（Alectinib，商品名Alecensa）,一项多中心、单臂、开放期临床研究，共纳入87例经克唑替尼治疗失败后疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者。该研究对69例患者进行了统计，结果显示ORR为48%。肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间为7.5个月另外一项单臂、多中心、期临床研究，共纳入138例经过克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者，结果显示，肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间为11.2个月,AlectinibinALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-celllungcancer:asingle-group,multicentre,phase2trial,ALK二代：二线艾乐替尼,LancetOncol，December18,2015,ORR:52%,ORR:75%,mPFS:8.1m,Secondaryendpoint:PFS,IRC-assessed,PresentedByAliceShawat2017ASCOAnnualMeeting,ALK二代：一线艾乐替尼,2.2.2艾乐替尼艾乐替尼（Alectinib，商品名Alecensa）,艾乐替尼艾乐替尼（Alectinib，商品名Alecensa），化学名9-乙基-6，11-二氢-6，6-二甲基-8-4-（4-吗啉基）-1-哌啶基-11-氧代-5H-苯并b咔唑-3-甲腈，分子式C30H35ClN4O2，分子质量482.63。其抑制RET，但不抑制MET和ROS1。2014年7月率先在日本上市。,AlectinibinALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-celllungcancer:asingle-group,multicentre,phase2trial,ALK二代：二线艾乐替尼,LancetOncol，December18,2015,ORR:52%,ORR:75%,mPFS:8.1m,Secondaryendpoint:PFS,IRC-assessed,PresentedByAliceShawat2017ASCOAnnualMeeting,ALK二代：一线艾乐替尼,PFSbybaselineCNSmetastasesstatus*,PresentedByAliceShawat2017ASCOAnnualMeeting,ALK二代：一线艾乐替尼,EfficacyandSafetyofLorlatinibinALK+Non-SmallCellLungCancer(NSCLC)Patients(pts)With1PriorALKTyrosineKinaseInhibitor(TKI):APhase1/2Study,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,LorlatinibapotentALKTKIcoveringthebroadestrangeofALKresistancemutations,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,LorlatinibcancrossthebloodbrainbarriertoachieveclinicallymeaningfulCNSactivity,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,Phase2DesignandPatientPopulationsofanOngoingPhase1/2StudyinALK/ROS1+NSCLC,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,Slide9,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,ConfirmedIntracranialORRinALK+PatientsPreviouslyTreatedWith1ALKTKI,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,ConfirmedIntracranialORRinALK+PatientsPreviouslyTreatedWith1ALKTKI,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,ConfirmedCNSResponsesinALK+PatientsWithMeasurableDiseaseaPreviouslyTreatedWith1ALKTKI,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,Treatment-RelatedAdverseEventsin10%ofPatients,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,血脂升高外周水肿外周神经痛认知改变体重增加情绪改变ALT升高关节痛门冬氨酸转移酶升高,Conclusions,PresentedBySai-HongIgnatiusouat2017ASCOAnnualMeeting,ALK三代：劳拉替尼,ALK阳性的治疗进展小结,ALK阳性患者的治疗进展（一）共识：1.一代克唑替尼是ALK阳性患者一线治疗的标准。2.二代色瑞替尼、艾乐替尼能够克服克唑替尼的耐药，是克唑替尼一线治疗耐药的ALK阳性患者的二线选择。（二）最新进展：1.二代艾乐替尼一线治疗ALK阳性患者优于一代克唑替尼，尚需更多循证医学证据支持。2.三代ALK抑制剂劳拉替尼疗效值得期待。,3抗血管生成药物治疗晚期NSCLC,新生血管能为肿瘤生长提供氧和营养素，通过抑制血管生成能够抑制肿瘤发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。VEGF/VEGFR是一组影响血管生成的重要的配体和受体，其在多种肿瘤细胞表面过度表达。近年来致力于通过抑制VEGF与VEGFR结合阻断下游通路的激活，抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。目前抗血管生成的靶向药物主要包括：贝伐珠单抗、重组人源化内皮抑制素（恩度）、雷莫芦单抗。,3.1贝伐珠单抗,贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名Avastin、阿瓦斯汀）是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，并抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体-Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长,3.1贝伐珠单抗,SandlerAB等在一项期临床研究中共纳入了878例复发或晚期NSCLC（B或期）患者，随机分为化疗联合贝伐珠单抗组（紫杉醇加卡铂联合贝伐珠单抗）与单纯化疗组（紫杉醇加卡铂）。结果表明，化疗联合贝伐珠单抗组与单纯化疗组的中位PFS为6.2个月和4.5个月（HR0.66，P0.001）；且化疗联合贝,3.1贝伐珠单抗,伐珠单抗组的OS较单纯化疗组延长（分别为12.3个月vs10.3个月，HR0.79，P=0.003）。美国国立综合癌症网（NCCN）推荐贝伐珠单抗+化疗适用于体能状态评分01的晚期或复发非小细胞肺癌患者的一线治疗，贝伐珠单抗可用于疾病进展；贝伐珠单抗单药也可作为继续维持治疗方案；与化疗联合使用的贝伐珠单抗应当持续使用于疾病进展或出现不可接受的毒性反应。,3.2雷莫芦单抗雷莫芦单抗（Ramucirumab，商品名Cyramza）,是一种重组IgG1单克隆抗体，它可以与胞外结构阈的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）结合，阻断VEGF与其受体的结合，从而达到抑制肿瘤新生血管生成，减少肿瘤组织的血供，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。2014年4月24日首次被美国FDA批准用于治疗晚期胃癌或胃食管连接部腺癌。一项随机、多中心、双盲期临床研究，共纳入1254例经一线治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，将其随机分为2组（11）：一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛（628例）；另一组接受多西他赛联合安慰剂（625例）。试验结果显示，雷莫芦单抗组的