天然药物缓控释制剂研发的几点问题.ppt

关于中药、自然医学缓释制剂研究与开发的几个问题的讨论，高冲开广东药学院药学院药剂学，一、中药及自然医学缓释制剂设计1。摘要中国药典2005版关于缓释、控释、缓释剂的两篇定义缓释制剂是指在规定的释放介质中根据需要，以一定的速度缓慢释放药物，与相应的一般制剂相比，给药频率减少到普通制剂的一半以下。控制释放剂是指在规定的释放介质内，根据需要缓慢或接近固定速度释放药物，或者使注射频率减少一半或减少一半。延迟制剂是指注射后不释放药物的制剂，如肠溶制剂、结肠定位剂、脉冲制剂等。缓释制剂的英文名称：sustained-releasepreparations控释制剂的英文名称：controlled-release preparation国外缓释，控释制剂的英文名称：extened-release preparations美国药典将缓释及控释制剂分类为modified-releasepreparations，缓释、控释制剂的特点(1)药物服用次数减少半衰期短或需要频繁服用的药物的剂量。(2)稳定血浆浓度，避免峰谷现象，有助于减少药物的毒副作用。(3)可以延长药物的有效作用时间，2。中药和自然药物抑制解除制剂设计基本药物的物理、化学性质适合缓解制剂，水溶性大的药物适合，可溶性少于0.01mg/ml(1%mg/ml)的药物在制造缓解剂时，应考虑提高药物的溶解和生物利用度的问题。药物的溶解度是与胃肠生理pH相关的药物，难以控制药物释放速度，制剂的再现性下降。药物的药理和药动学基础控制释放制剂的相对生物利用率一般应在80%-120%的范围内。如果口服吸收不完全或不规则的药物，就更难制作理想的缓释制剂。中药的吸收大部分不明显，文献报道也很少。通常在胃里停留2-3小时左右，通过小肠大约4-6小时，大部分缓释制剂在大约9-12小时后到达吸收不良的大肠部位。如果药物的吸收部位主要在胃和小肠，则应设计为每12小时服药。如果大肠中的药物也吸收到一定程度，可以考虑注射24h。药物的生物半衰期缓释制剂一般适合半衰期短的药物，如t1/22-8h，半衰期小于1或大于24h的药物一般不适合制造缓释制剂。硝化甘油舌下t1/21-4分钟，2-3min启动效果，一般制剂0.25-0.5mg缓释片剂每2.5mmg，每12h1持续8-10小时，其他浓度相关抗生素，抗病毒药因抗菌性、抗病毒效果取决于峰值浓度Cefaclor一般制剂8h0.25g/12h0.5-0.75g，3。缓释制剂的临床适应症、化学药品缓释制剂临床适应症(推出)、冠心病抗生素、抗病毒抗炎药物和抗过敏、感冒、哮喘、低血糖、抗血抗抗体剂、抗炎症剂、临床实验许可证、天然药物缓释制剂(相关临床适应症)、灯盏花素缓释片灯盏花素缓释片苦参素a缓释片天麻缓释银杏叶缓释片冠心舒合缓释胶囊(苏和香、冰片、乳香、檀香、土木香)黄杨宁、通竹心胶囊银杏叶提取物缓释胶囊珍菊降压缓释胶囊(可洛定、盐酸氯噻嗪、野菊花、槐米、珍珠粉)珍清痛风宁缓释胶囊金银花参芪降糖片人参茎叶皂苷、五味子、山药、黄柏、麦冬、麦冬、麦冬、麦冬、4、中药单体及有效部位作为缓释制剂(a)骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂分类生物可溶骨架亲水性凝胶骨架不溶性骨骼离子交换树脂骨架制剂主要为片剂、颗粒、小药丸、胶囊和丸等骨架型药物扩散、控制释放药物释放量符合希口方程，在q-t时间单位面积释放量； D-扩散系数；P-骨架的多孔性；S-释放介质中药物的溶解度；-骨架的弯曲因素；a单位体积骨架的药物含量公式基于以下假设：1.药物释放过程中保持医生正常状态2。AS3。理想的泄漏条件4。药物粒子比骨骼小得多。5.假设d保持不变，方程式右侧除t外的所有内容保持不变，常识将简化为Q=kHt1/2，1。不溶性骨架骨架材料对乙基纤维素羟基取代度为2.25-2.6的乙氧基含量为44%-51%聚甲基丙烯酸甲酯丙烯酸树脂EudragitRL高渗透性EudragitRS低渗透率，2 .生物可溶骨架硬脂酸、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、辛醇、十八醇等骨架中经常添加的微晶纤维素、PVP、乙基纤维素和其他调节剂释放，3、亲和性凝胶骨架高粘度(HPMC)海藻酸钠壳聚糖(脱乙酰壳多糖)，以及A-面积；D-扩散系数k-薄膜和药芯之间的药物分配系数；L-涂层厚度； c-膜内外药物的浓度差异如果所有参数中至少有一个发生变化，则零相释放，即在非零级-过程水通道涂层膜公式中，K-，(b)膜控制缓释剂，(1)微孔膜不溶性或伪装液体不溶性成膜材料和水溶性成孔剂混合涂层。涂层材料：醋酸纤维素(二醋酸纤维素，通常与53%-56%的酸相结合)乙基纤维素衍生物：PEGPVPHPCHPMC乳糖NaCL丙二醇，2，渗透膜膜膜不溶于水和胃液，但水通过和水膨胀后，药物通过扩散，丙烯酸树脂EudragitRLEudragitRS涂层材料丙烯酸树脂HPMCP，(3)直径为0.5-2.5mm(通常为0.5-1.5)的球形或球形制剂的球团制备技术。微丸的一种快速释放微丸骨架缓释微丸肠溶涂层涂层涂层涂层微丸，微丸的成型技术旋转丸粉末分层方法挤压-旋转环形旋转切割丸热熔冷却固体丸方法溶液中的干燥方法，(4)渗透泵控制释放技术dV/dt渗透薄膜的速度，k，a，l分别为薄膜的渗透系数，面积例如，dm/dt表示药物通过微孔释放的速度，Cs为膜药物饱和溶液浓度，1，单室渗透泵输送系统反渗透膜：EC，醋酸纤维素片材核心：水溶性药物，渗透促进剂释放：水渗透，溶解剂生成渗透4040 4040 5050 例如：核心普鲁卡因250mg每油30mg90%乙醇q.s .硬脂酸q.s .滑石粉q.s .半透膜醋酸纤维素5gPEG400q.s丙酮100ml打孔0.11mm，2，2室或多室渗透泵输送系统不溶性药物核心药物渗透活性亲水聚合物等助推器微孔膜纤维素乙酸乙基纤维素成孔剂PEGPVPHPMC无机盐类单糖双糖类等，维拉帕米渗透泵精制，芯体处方维拉帕米(40目)2850g甘露醇(40目)2850g聚环氧乙烷(40目)66 混合；混合。在乙醇中溶解PVP，慢慢加入上述混合成分，搅拌20min，加入10网状，全谷物，干燥，10网状，硬脂酸，压花。涂层(空气悬浮技术涂层)穿孔：涂层片上下两侧对称释放的小孔，光圈254 m锡：在人工胃液和人工浆液中，这种渗透泵片的药物释放速度为7.1-7.7毫克/h，持续释放17.8-20.2 h，(5)利用曲线方程拟合得到的相关参数进行准备研究开发和生产过程控制。一阶速率释放，3，Higuchi方程，Q:药物累积释放百分比，2，0阶释放速度，4，peppas方程，n:释放参数圆柱形制剂，n 0.89时骨骼的溶解机制；在0.45 n 0.89时，Fick扩散机制的药物释放机制是混合，即药物释放是药物扩散和骨骼溶解的双重机制。(b)缓释制剂优化设计正交设计、均匀设计、多元线性回归分析、神经网络分析等，在缓释制剂优化过程中确定优化指标。1、Q2、Q6、Q8等时间点发行或T50、Td等单点最佳化。释放曲线线性不好，方法错误很大。2，2点优化方法选择Qa和Qb两点，Y=100-Qa Qb，3，发放间隔优化方法，应用加权评分法，Y值越小，准备发放越接近设计标准。4，0阶段发射过程发射等混合因素指标以匹配零阶段速度曲线方程的相关系数r和8-10h的累积发射为指标。Q8在70%到90%之间很好，r值越接近1值越好。或者，在下面的公式中，以Kt为指标，对中药、天然药物控释制剂进行体内外评价，对化学药品的缓释制剂进行体外释放试验单剂量生物等效性试验AUC，Cmax，Tmax，t1/2，MRT多剂量剂量剂量剂量时抗体外累积释放百分比-时间曲线和体内吸收百分比-时间吸收曲线相关性检查，(a)中药、天然药物和化学化合物缓释制剂评价差异1，化学化合物药物缓释制剂化合物洛他丁/伪麻黄碱盐酸美沙芬/伪麻黄碱布洛芬/伪麻黄碱，2、根据中药、天然药物控释制剂药物成分、(1)盐酸青藤碱、黄杨宁、灯盏花素b (a)单组分等化学药物控释研究方法，(salvia nolic acid:salvia nolic acid b、salvianolic acid c、rosmarinic等。(4)多味多活性部位方化合物丹参缓释片，胶囊丹参：丹参酮，丹酚酸三七：总皂苷婆罗洲：龙脑有效成分是什么？k，t1/2等指标有效成分的药效学参数？多组分，多组分之间的相互药理作用？不明物质(杂质？)药理、毒性作用？(b)药动学-药动学的统一模型，药动学(pharmacokineticPK)研究药物的剂量(x)或浓度(c)与时间(t)的关系c-t药动学(pharmacodynamicPD)这种现象称为倾斜效果。(2)全部或无效以及体内药物的变化导致药效强度的变化不连续、无效或无效。这种E-C关系称为完全或无效。(3)单剂量效应部分疾病可通过单剂量给药获得疗效。E-C关系不明确。只有具有倾斜效果的药物才是PK-PD整