口服迟释制剂.ppt

口服缓释制剂，oral delayed-release preparations，本节主要内容为：生物黏附材料口服胃内滞留制剂口服小肠缓释制剂口服结肠缓释制剂，口服缓释制剂：药物口服后直接输送到胃肠的特定部位，然后控制快放或缓释、给药制备缓释制剂的目的：改善胃肠吸收药物，避免在胃肠生理环境下失活治疗胃肠局部疾病，提高疗效，降低毒副作用缓释制剂在胃肠运动的影响下吸收不完全，避免个体差异大等。 概要、胃肠的组成、胃肠由胃、小肠和大肠、小肠由空肠、回肠、盲肠三部分组成，大肠由上行结肠、横结肠、下行结肠三部分组成，根据胃肠的病灶部位和药物吸收部位，经口定位系统可分为经口胃滞留制剂、经口小肠延迟制剂、经口结肠延迟制剂。 一、生物黏附材料，根据其来源，有1 .天然黏附材料2 .半合成黏附材料3 .合成黏附材料3种，胃肠粘膜表面上皮细胞主要分泌含有糖蛋白的黏液，从不同粘膜分泌的糖蛋白量及其分子量略有不同。 糖蛋白的低聚糖侧链约63%，其馀是蛋白质的核，分子中有酸性基，在pH2.6的环境下酸性基解离，分子中的离子或极性基是产生电吸引附着作用的物质的基础。 粘结机理，1 .天然粘结材料，常用的有多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、海藻酸盐、岩藻依聚糖、硫酸软骨素、植物凝血素； 明胶、淀粉； 植物凝集素等。 天然粘结材料的特点：生物相容性好，毒性低，有些天然材料具有生物降解性。 因为含有羟基、羧基、羰基、氨基等发挥粘合作用的活性基，所以可以与粘液糖蛋白氢键。 天然的多糖类物质有生物附着作用？常用的有羟乙基纤维素(HEC )、羟丙基甲基纤维素(HPMC )和羧甲基纤维素钠(CMC-Na )、甲壳素和衍生物等。 特征：来源广泛，成本低，具有生物惰性。 2 .存在于半合成胶粘材料、纤维素衍生物与黏液糖蛋白之间：氢键、范德瓦尔斯力、疏水键等引起生物胶粘。 纤维素衍生物有生物附着作用吗？甲壳素是聚氨基糖，分子中的氨基，羟基与粘液的糖蛋白氢键附着。 甲壳素和衍生物有生物附着作用？是聚甲基丙烯酰胺或以聚丙烯酸为主的聚合物。 现在在卡姆使用最广泛。 卡姆是丙烯酸和烷基蔗糖交联聚合而成的，根据其聚合度和比例的不同分为多种型号，如卡姆940、1342、934p等，其中卡姆934p毒性最小，应用最广泛。 特点：合成粘合剂成本低，有统一的质量标准。 3 .合成粘合材料、卡姆的生物粘合能力主要来源于分子中的羟基、羧基和表面活性作用。 卡姆的粘着力太强，可能损伤粘膜表面，所以卡姆应该与其他材料混合调节粘着强度，卡姆有什么生物粘着作用？二、口服胃滞留制剂可以延长药物在胃内的滞留时间，提高药物在胃和十二指肠的吸收度，降低毒副作用，减少血概念上，胃内滞留型制剂的胃内滞留时间比一般制剂长(通常为4h )，通过制剂中聚合物的作用逐渐释放药物，提高药物的生物利用度，根据其特征、药物制剂在体内的大小、比重和作用机制，将胃内滞留型释放系统分为三种。 胃内浮游型、胃内膨胀型、胃壁粘着型、分类、1 .胃内浮游型滞留系统是根据流体力学平衡(HBS )的原理设计的，经口给药后能够维持低于胃内容物的密度，该制剂在胃液中呈浮游状态。口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成凝胶屏障，防止骨骼的水合速度过快，骨骼密度维持在小于胃内容物密度(1.0041.01 )，悬浮在胃液中，不受胃排出的影响，成为长时间滞留在胃中的药物储藏室，成为药物HBS型胃悬浮制剂的原理、组成、药物、亲水凝胶骨架材料(一种或多种)添加剂等。 制成的胶囊、片剂或其他剂型。 亲水凝胶骨架材料、HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性藻酸盐、果胶、刺槐豆浆、刺槐浆、罗望子胶、黄原胶、琼脂等。 添加剂、漂白剂的疏水性且相对密度小的单硬脂酸甘油酯、六醇、辛醇、蜂王浆、硬脂酸等，使用量过大，影响药物的释放，发泡剂碳酸盐与柠檬酸并用，遇到胃酸，产生CO2气体调节有助于减轻制剂密度、增加悬浮力的成孔剂或阻断剂：乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸树脂等流动性和可压性：微晶纤维素或微粉硅胶，控制添加量，以不影响制剂的悬浮， 理想的HBS型胃内漂浮缓解给药系统应具有以下特征：骨架应具有一定强度形成连续的凝胶屏障；制剂的密度应保持低于胃内容物的密度；骨架溶解应缓慢地保持药物储藏室的作用。 什么药物适合建立HBS型胃内漂浮缓释给药系统？因肠道pH过高而溶解度降低的药物，如吠声苯胺酸； 主要在胃内作用的药物，如抗酸药小肠上部具有维生素B2等特殊吸收部位的药物主要需要从胃吸收的多种酸性药物缓释的多种药物(以改善生物利用度为目的)。 但是，胃内不稳定和刺激性过大的药物不应该设计成胃内滞留型制剂。 影响悬浮性能的因素，材料的选定制造技术的影响干燥制剂的密度和浮力生理因素的影响，2 .胃内膨胀型滞留系统，胃内膨胀型制剂是通过幽门在胃内迅速膨胀到不能进入肠道的程度，在胃中滞留并释放药剂的给药系统。 膨胀剂的选择是该给药系统设计的关键。 直径2mm以上的粒子必须研磨到胃小于2mm。 为了安全，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前，必须具备以下条件：系统必须不影响胃的蠕动不损伤胃粘膜，系统的边缘必须迟钝系统在胃内滞留时间长，不会损伤组织。 为了避免组织的损伤，系统的分解必须适当地加速。 这种给药系统使药物结合在胃粘膜和上皮细胞表面，以达到延长胃内停留时间的目的。 基本机制：聚合物和粘膜通过静电吸引和水合氢键结合。 实验结果表明，阴离子聚合物的结合能力高于中性和阳离子聚合物。 由于胃内特殊的生理环境(胃液为酸性，胃粘膜较厚，经常更新中)，因此该给药系统的可行性很小。 3 .胃壁粘着型滞留系统，有很多粘着性材料为kapom、CMC-Na、HPMC等报道，同时并用壳聚糖及其衍生物等吸收促进剂，能增强透过细胞的能力，提高粘着性能。 为了防止药物在胃内失活和对胃的刺激，可以制作经口小肠缓释制剂，经常被称为经口肠溶解制剂，在胃的生理环境中不释放药物，而按计划完全通过小肠释放。 三、口服小肠缓释制剂，结肠缓释制剂(oralcolondelayed-relase preparations )又称口服给药系统(oral colon-specificrugdeliverysystems，OCDDS )四、结肠缓释制剂口服，结肠部位的特征是比胃和小肠的输送时间长，酶活性低，使药物具有高生物利用度，延长药物吸收时间，对哮喘、高血压等有一定意义，结肠释放药对结肠局部病变(如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、 对结肠性寄生虫病等)的治疗特别有效的在胃肠上段容易分解的肽类和蛋白质类药物，都可以作为口服结肠缓释制剂使用。 根据给药原理，OCDDS大致分为4种，延迟给药型给药系统-ph依存型给药系统- -酶分解型给药系统- -压力控制型给药系统。 虽然是利用分类、口服药物到达结肠的时间(5-12h )，即时滞效果设计的，但由于停留在结肠的时间受食物的影响，所以最好控制食物或者并用pH敏感性的材料和与结肠有密合性的材料，可以获得良好的效果。 时滞释放型，通常消化道中胃的pH值为0.91.5，小肠为6.06.8，结肠为6.57.5。 利用在高pH环境下溶解的聚合物，如聚丙烯酸树脂的包衣，可以防止药物在较低pH环境的胃、小肠部位释放，实现结肠定位给药。 只对pH敏感地设计不可靠，通常与时滞型结合，可以提高结肠释放药的效果。 pH依赖型是利用只有结肠部分特有的微生物产生的酶的作用降低的聚合物，实现结肠定位释放药的给药系统被称为酶分解型结肠定位释放系统。 酶解型、作用机理、结肠内有大量细菌，细菌占固体总量的20%30%，有的细菌产生-葡萄糖苷酶、-葡萄糖苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、-脱氧酶、胆固醇脱氢酶等物质。 大多数高分子材料的凝胶、瓜尔胶、偶氮系聚合物和-环糊精、-环糊精、-环糊精等在结肠被这些酶分解。 这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠中由于相应的酶的不足而不能分解。 偶氮聚合物：一种含有氮和氮双键的材料，是适合结肠细菌的偶氮还原酶切断氮和氮的双键，使聚合物分解，形成结肠靶向给药系统的材料。 多糖：糊精、壳聚糖、环糊精、直链淀粉、果胶等。 酶解型结肠给药系统常用的材料是，压控释药不仅取决于胶囊的大小、包层的厚度和难以制药的技术，还取决于人体结肠内的压力。 在人体正常的24小时昼夜节律下，结肠内的压力受各种生理条件的影响很大，药物释放个体差异很大，不能确保药物的期望内释放。 压力控制型、pulsatledrugdeliverysystem、脉冲式和自调节式给药系统，一、概要、脉冲式给药系统，又称为定时释放系统，基于人体生物节律的变化特征特征控制制剂、脉冲式给药系统，避免因持续高浓度而导致受体