艾瑞卡临床研究ppt课件

,艾瑞卡关键临床研究一览,1,肝癌篇,2,主要入组标准经组织学确认的晚期HCC接受过索拉菲尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受不适合手术及局部治疗Child-Pugh肝功评级：A级或B级（7分）；至少有一个可测量病灶ECOG评分0-1,卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉输注2周一次,卡瑞利珠单抗3mg/kg静脉输注3周一次,直到疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、或撤回知情,对于HBV病毒感染者，继续或开始全程、规范化抗病毒治疗,N=220例,数据截止日：2018/05/16中位随访时间：至2018/08/31日达到8.8个月,主要终点：ORR6个月OS率次要终点：疾病控制率（DCR）DoR至疾病进展时间（TTP）无进展生存期（PFS）OS安全性,2018ESMOOralPresentation:LBA27,研究设计,R1:1,全球样本量最大（220例）、入组人群为HBV感染比例最高（84%）的HCC免疫治疗II期临床研究,84%为HBV感染,艾瑞卡二线治疗中国晚期HCC患者的随机、多中心、II期研究,艾瑞卡治疗晚期HCCII期研究患者基线特征：95%患者BCLC-C期，82%发生肝外转移，84%HBV感染,2018ESMOOralPresentation:LBA27,艾瑞卡单药治疗晚期HCC的疗效ORR为13.8%，6个月OS率达74.7%,*按照RECIST1.1标准评估肿瘤应答,（中位随访时间8.8个月）,2018ESMOOralPresentation:LBA27,二线及二线以上治疗的ORR为13.8%，其中索拉非尼经治的患者ORR为17.9%6个月的OS率为74.7%,艾瑞卡单药治疗来长期获益73.3%的有效应答患者仍在持续缓解中,获得PR的受试者,q2w,q3w,*TTR：至缓解时间;DoR：应答持续时间;NR：没有达到,（中位随访时间8.8个月）,2018ESMOOralPresentation:LBA#792,2018ESMOOralPresentation:LBA#792,中位随访时间8.8个月,中位OS预估为14.4个月,艾瑞卡单药治疗带来长期获益在该研究中，中位OS预估为14.4个月,至数据截止日,217例受试者中,80(36.9%)例死亡,mOS尚未达到Kaplan-Meier法估计,mOS为14.4(95%CI:13.8NR)个月,与靶向治疗相比，免疫治疗单用不仅显著延长患者的总生存期，远期生存率也获益,艾瑞卡单药治疗为晚期HCC患者带来长期生存获益,1.2018ESMO.LBA27；2.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.3.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.,卡瑞利珠单抗治疗生存曲线,靶向治疗生存曲线,8,艾瑞卡治疗晚期HCC与其他PD-1抑制剂相比：,1.2018ESMOOralPresentation:LBA#7922、PrescribingInformationforOPDIVO(Availableat:4、ZhuAXetal.LancetOncology.2018,19(7):940-952.5、ZhuAXetal.Releasedat2018ASCOGI#209.,疗效相当，安全性相似，患者基线状况更差，HBV感染比例更高,艾瑞卡治疗中国HCC的期研究小结,对既往接受过系统治疗的中国晚期HCC患者,卡瑞利珠单抗二线及二线以上治疗的有效性较高,安全性好ORR:13.8%(中位随访时间8.8个月)持续缓解:至数据截止日,大部分获得缓解的受试者(73.3%)仍在持续缓解中,6个月的OS率为74.7%,而mOS尚未达到中国晚期HCC患者二线治疗,卡瑞利珠单抗疗效和安全性,与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当，但是本研究中卡瑞利珠单抗治疗患者基线更差,2018ESMOOralPresentation:LBA#792,艾瑞卡联合艾坦治疗晚期肝癌，胃癌和食管胃结合部癌的I期临床研究,阿帕替尼,125mg/day(N=5),主要终点:ORR次要终点:PFS,OS,安全性,卡瑞利珠单抗(SHR-1210),200mgQ2W(N=15),阿帕替尼,250mg/day(N=5),阿帕替尼,500mg/day(N=5),1a期剂量爬坡n=15,年龄:18岁组织学证实的HCC,GC或EGJ,至少经过标准一线治疗失败至少有1个可评估病灶(根据RECIST1.1)ECOG评分:0-1分,有足够的器官功能晚期HCC患者,Child-Pugh肝功能评级:A级或B级(7分),+,1b期:阿帕替尼推荐剂量250mg/day,N=28,晚期原发性肝癌(N=18),晚期胃癌和食管胃结合部癌(N=25),N=43,数据更新至2018年6月15日,XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.,艾瑞卡联合艾坦治疗晚期肝癌,ORR高达50.0%，mPFS为7.2月,XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.,16例肝癌可评估疗效,ORR50.0%,DCR93.8%;阿帕替尼250mg组mPFS为7.2月,mOS尚未达到8例PR患者,有7例继续在治疗,其中5例治疗时间超过49周,数据更新至2018年6月15日,平均用药时长7.9月,与靶向治疗相比，免疫治疗联合其他治疗方式不仅显著延长患者的总生存期，远期生存率也获益,艾瑞卡联合艾坦治疗为晚期HCC患者带来长期生存获益,1.2018ESMO.LBA27；2.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.3.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.,靶向治疗生存曲线,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗生存曲线,索拉非尼治疗组4个月时的OS约为69%,8个月时急速下降至约35%,13,艾瑞卡联合艾坦治疗晚期HCC,ORR提升至50%,RCCEP发生率下降至10%以内,XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.,中位PFS(月),联合抗VEGF比单药,客观缓解率,疾病控制率以及PFS均有显著增加RCCEP发生率降低至10%以内,艾瑞卡联合艾坦:机制协同,增效减毒,小结,免疫治疗开启晚期HCC药物治疗新纪元,有效延长HCC患者生存艾瑞卡单药治疗晚期HCC疗效与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当,ORR为13.8%艾瑞卡联合艾坦治疗晚期HCC,协同增效,ORR达50.0%，mPFS为7.2个月,肺癌篇,16,Oralpresentation.AbstractOA04.03周彩存教授,卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的随机III期研究,17,研究背景,在中国，铂类为基础的双药化疗仍然是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线全身治疗方案在晚期非鳞NSCLC患者中，帕博利珠单抗或阿特珠单抗联合化疗对比单纯化疗能够显著提高疗效1-4卡瑞利珠单抗(SHR-1210)是一种有效的抗PD-1单克隆抗体，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中具有良好的抗肿瘤活性5,并已获批用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线及以上治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效良好，ORR,为30.8%，PFS为6个月左右6,1.L.Gandhi,etal.,NEnglJMed2018;378(22):20782092.2.H.West,etal.,LancetOncol2019;20(7):924937.4.M.Socinski,etal.,NEnglJMed2018;378(24):22882301.5.H.Mo,etal.,BrJCancer2018;119:538545.,3.V.Papadimitrakopoulou,etal.,JThoracOncol2018;13,(10_suppl):S332S333.6.C.Zhou,etal.,JClinOncol2019;37,(15_suppl):9112.,18,主要研究终点：盲法独立中心审查（BICR）委员会评估的ITT人群和PD-L1阳性人群的PFS次要研究终点：ORR，DoR，DCR，OS和安全性探索性分析：TMB等,Abbreviation:ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;R,Randomization;ITT,intention-to-treat;DoR,Durationofresponse;DCR,Diseasecontrolrate;OS,Overallsurvival;BICR,blindedindependentcentralreview;TMB,tumormutationburden.,研究设计(NCT03134872),分层因素：,性别（男性vs女性）,卡瑞利珠单抗（200mg）+卡铂（AUC=5）+培美曲塞（500mg/m2）Q3W，4-6个周期,卡铂(AUC=5)+培美曲塞(500mg/m2)Q3W，4-6个周期,R1:1,卡瑞利珠单抗*(200mg)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应,组织学或细胞学明确的晚期非鳞NSCLC未接受过全身治疗ECOGPS评分0-11个可测量病灶（RECIST1.1）EGFR或ALK突变阴性,无未经治疗的脑转移,卡瑞利珠单抗*(200mg)+培美曲塞(500mg/m2)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应,培美曲塞(500mg/m2)Q3W，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应,n=205,n=207,*卡瑞利珠单抗:不超过2年.,允许交叉治疗进展,为了使两组患者的PD-L1的表达,水平均衡，通过临床特征分层达,吸烟状态（20包/年vs20包/年）到分子分层的目的,排除活动性脑转移，纳入了经过治疗的脑转移患者，与国外研究一致,SHR-1210-III-303研究主要纳入标准:,19,入组处置情况,172例终止治疗*127例疾病进展5例发生不良事件22例撤回知情同意6例死亡2例接受其他抗肿瘤治疗6例医生决定4例其他35例继续治疗,130例终止治疗92例疾病进展14例发生不良事件11例撤回知情同意6例死亡1例接受其他抗肿瘤治疗4例医生决定2例其他75例继续治疗,419例随机分配,a4例患者未接受治疗:1例撤回知情同意，3例未满足纳入标准;b3例患者未接受治疗:撤回知情同意.,单纯化疗,分配210例207例接受治疗b,卡瑞利珠单抗联合化疗分配209例205例接受治疗a,20,吸烟状态,n(%)20包/年127(62.0)130(62.8)20包/年78(38.0)77(37.2),Abbreviation:NE,notevaluated.*1patientwithchemotherapywasnotreported;PD-L1expressionwasassessedwithDAKO22C3immunohistochemistryassayKit.Tumorbiopsytissuesampleswerecollectedfrom203patientsineachgroup.,患者基线特征,水,21,status.,Abbreviation:NR,notreached.,数据截至2019.3.31,中观,主要研究终点:BICR,评估的PFS,进展/死亡风险40%,22,BICR评估的PD-L1阳性患者PFS,进展/死亡风险42%,23,OS,1、OS曲线在研究开始阶段已经分开2、中期结果,24,BICR评估的肿瘤缓解率,ORR显著提高,25,缩写:TRAEs,治疗相关不良事件.*包括死亡.,治疗暴露及TRAEs整体情况,与国外研究一致,26,数据以n(%)表示.,最常见TRAEs:发生率20%,27,免疫相关不良事件:发生率5%,数据以n(%)表示.,3级RCCEP发生率不到1%,未观察到发生率5%的3级及以上irAE,28,卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC临床获益显著PFS:11.3vs.8.3月(HR0.610.460.80,p=0.0002)ORR:60.0%vs.39.1%(p0.0001)OS:NRvs.20.9月(p=0.0272)安全性可接受,未观察到新的安全性问题卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂应该作为这一人群的新的一线标准治疗方案之一,研究结论,29,第一个登上国际学术舞台的国产PD-1抑制剂的III期临床研究第一个公布结果的针对中国NSCLC患者的PD-1抑制剂联合化疗一线治疗的III期研究患者基线情况与国外研究一致，甚至更差，同时也纳入了经过治疗的脑转移患者艾瑞卡联合化疗组的各项疗效终点指标均优于单纯化疗组，达成“全垒打”本次报告的是中期结果，艾瑞卡联合化疗组mOS未达到，最终结果值得期待新的一线标准治疗之一,TakeHomeMessage,30,Oralpresentation.AbstractJCSE01.09吴一龙教授,卡瑞利珠单抗治疗不同PD-L1表达水平的经治晚期/转移性NSCLC的II期伞式研究,31,研究背景,二线及以上,一线,驱动基因阴性的NSCLC;ECOGPS0-1,*肺腺癌或大细胞肺癌:卡铂/顺铂+培美曲塞;肺鳞癌:卡铂/顺铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇.#仅用于肺腺癌或大细胞肺癌.m:NAbrevia,PD-L11%或未知,以铂类为基础的双药化疗贝伐单抗+以铂类为基础的双药化疗吉西他滨+多西他赛/长春瑞滨,PD-L11%,帕帕博博利利珠珠单单抗抗+以以铂铂类类为为基基础础的的双双药药化化疗疗*阿阿特特珠珠单单抗抗+卡卡铂铂+紫紫杉杉醇醇+贝贝伐伐单单抗抗#,帕博利珠单抗,对于未接受以铂类为基础的双药化疗的PD-L11的患者，请参考一线治疗,多西他赛培美曲塞#吉西他滨雷莫芦单抗+多西他赛纳武单抗帕博利珠单抗阿特珠单抗,32,1J.Brahmer,eral.NEnglJMed2015;373(2):123-352H.Borghaei,etal.NEnglJMed2015;373(17):1627-39.,3Y.Wu,etal.JThoracOncol2019;14(5):867-75.4R.Herbst,etal.Lancet2016;387(10027):154050.,5L.Fehrenbacheretal.Lancet2016;387(10030):1837-46.6A.Rittmeyer,etal.Lancet2017;389(10066):255-65.,研究背景,PD-L1表达水平在NSCLC二线及以上治疗中的价值仍存在争议,33,1%,125%,2550%,50%,卡瑞利珠单抗200mg,I.V.,Q2W,EGFR和ALK突变阴性的晚期/转移性NSCLC,研究设计,ClinicalT:NCT03085069.Abbreviation:ORR,objectiveresponserate;DoR,durationofresponse;PFS,progression-freesurvival;OS,overallsurvival.,主要研究目标:卡瑞利珠单抗在不同PD-L1表达水平的中国经治晚期/转移性NSCLC患者中的疗效其他关键纳入标准:患者在接受以铂类为基础的双药化疗过程中或之后出现,疾病进展,EGFR或ALK突变阳性、既往接受TKI治疗后疾病进展且肿瘤PD-L1表达50%的患者,主要研究终点:ORR次要研究终点:DoR，PFS，1年生存率，安全性,PD-L1肿瘤比例评分：部分或完全膜染色的肿瘤细胞的百分比，采用DAKO22C3免疫组织化学测定检测,伞式研究：同一瘤种不同表型,将解答这一人群是否可以从PD-1抑制剂获益,纳入充分治疗的脑转移患者,SHR-1210-II-201研究,34,统计思考,Simons二阶段设计：在第一阶段研究中每个队列纳入15例患者。如果15例患者中均没有观察到客观缓解，则该队列研究终止。如果15例患者中至少有1例患者达到客观缓解，则该队列患者数将扩展至目标样本大小,35,患者入组,除队列3以外，第一阶段均达到至少1/15的应答率，进入第二阶段,除队列3之外，第二阶段均达到目标样本量,*在筛选的患者中，PD-L125-50的患者比例相对较低，当其他队列已经达到预计样本量时，该队列中的患者数量未达到计划的样本量。此时11例患者已经达到了预先设定的客观应答。经过综合考虑，队列3停止入组。,36,基线特征,37,主要研究终点(ORR),Abbreviation:DCR,Diseasecontrolrate;PR,partialresponse;SD,stabledisease;PD,progressivedisease;NE,notevaluable.,最佳应答,n(%)PR9(12.2)6(,5(45.5)4(36.4)1(9.1),40.0%(5.385.3)02(40.0)1(20.0),38,肿瘤应答情况,39,PFS,PD-L1表达水平越高，生存获益越大,40,Abbreviation:TRAEs,treatment-relatedadverseevents;AST,Aspartateaminotransferase;ALT,Alanineaminotransferase.,数据以n(%)表示.,5%的患者出现的TRAEs,治疗相关不良事件(TRAE)整体情况,41,研究结论,在经治的晚期NSCLC患者中，无论PD-L1表达水平如何，与二线化疗的既往数据相比，卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS上都有所提高PD-L1表达水平越高，卡瑞利珠单抗疗效越好，PD-L125%的患者获益最显著，PD-L11%的患者其疗效与二线单药化疗相当对于具有EGFR基因突变或ALK基因融合的患者，即使PD-L150%，也可能无法从卡瑞利珠单抗治疗中获益卡瑞利珠单抗具有良好的耐受性,42,第一个公布结果的针对中国NSCLC患者的PD-1抑制剂二线治疗的II期研究纳入了经过治疗的脑转移患者整体ORR18.5%，DCR53.4%，mPFS3.2月，优于二线单药化疗PD-L11%，疗效相当于二线单药化疗PD-L150%的ORR28%，DCR72%，mPFS7.6月，与一线双药化疗相当进行PD-L1检测可以帮助医生和患者更好地选择合适方案,TakeHomeMessage,43,病理学证实的IV期非鳞NSCLC一线及以上化疗失败具有可测量病灶ECOG评分0-1敏感基因突变/野生型N=96,卡瑞利珠单抗,200mg,q2w+阿帕替尼250mg，qdN=96,治疗至PD、毒性不可耐受、患者撤回知情或必须终止用药,主要研究者：周彩存教授研究性质：开放、多中心、剂量探索I/II期研究,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC的I/II期研究,2019ASCOAnnualMeetingabstract9112,44,患者基线特征,2019ASCOAnnualMeetingabstract9112,45,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：ORR30.8%，DCR82.4%,ORR,DCR,82.4%,30.8%,目标病灶基线最长径变化（所有可评估患者）,目标病灶基线最长径变化（所有可测量bTMB的患者）,bTMB-Hn=40,bTMB-Ln=43,52.6%,17.1%,可评估人群中疗效n=91,不同TMB人群ORR,2019ASCOAnnualMeetingabstract9112,46,卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：二线PFS可达6.4月，OS尚未达到,2019ASCOAnnualMeetingabstract9112,47,安全性评价：整体耐受性良好,2019ASCOAnnualMeetingabstract9112,48,卡瑞利珠单抗200mg每2周一次联合阿帕替尼250mg每天一次治疗非鳞NSCLC具有良好的抗肿瘤效果，安全性可接受。尤其在高bTMB患者中观察到了喜人的临床疗效。将进一步开展前瞻性临床研究证实本研究的实验结果以及bTMB作为预测因子的有效性。,研究结论,2018ASCOAnnualMeetingabstracte21017,49,胃癌篇,50,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗胃癌或胃食管结合部癌,主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS、OS、安全性,一线治疗失败的HCC、GC、EGJ（n=15）,PD-1200mgq2wiv+Apa125mgqdpo（n=5）,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,PD-1200mgq2wiv+Apa250mgqdpo（n=5）,PD-1200mgq2wiv+Apa500mgqdpo（n=5）,PD-1200mgq2w+Apa250mgqd（n=28）,治疗直至PD、死亡或不可耐受毒性,Ia期,Ib期,一线治疗失败的HCC、GC、EGJ（n=28）,I期，单中心研究（PI：徐建明教授，军事医学科学院）,XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.,51,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗胃癌或胃食管结合部癌I期:有效性,ORR17.4%(95%CI5.0%,38.9%)，DCR78.3%（95%CI56.3%,92.5%），mPFS：2.9months(95%CI:2.5to4.2months)，mOS：11.4months(95%CI:8.6toNRmonths),52,10%的患者出现治疗相关的不良反应(所有级别）无因治疗相关的不良反应导致死亡阿帕替尼125mg和500mg组均无RCCEP发生阿帕替尼250组仅有4例RCCEP发生,ChenXF.etal.2018ASCOAnnualMeetingAbstract#4075,安全性评价,53,研究设计：随机、开放、多中心设计,卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯或联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗的II期临床研究,药物剂量：卡瑞利珠单抗：200mg,D1,Q3W;卡培他滨：1000mg/m2,Bid,D1-D14,Q3W;,奥沙利铂：130mg/m2,D1，Q3W;,阿帕替尼：500mg降低到375mg,QD.,晚期或转移性胃癌/胃食管交界处癌患者（n=98）无法手术切除；组织学确认为腺癌未接受过针对晚期的系统治疗,1:1R,卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯治疗组（n=19）卡瑞利珠单抗+卡培他滨+奥沙利铂，4-6周期后，若无PD，序贯卡瑞利珠单抗+阿帕替尼,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组（n=19）卡瑞利珠单抗+阿帕替尼,卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯治疗组（n=24）卡瑞