联合治疗《联合降脂,为“心”护航》

联合降脂新策略 为“心”护航,目录,降低胆固醇的临床必要性长期降脂 强化降脂他汀局限性联合降脂LDL-c基因学研究IMPROVE-IT依折麦布联合辛伐他汀进一步降低心血管风险选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用专家共识,血脂异常与CHD风险关系,11-20 yrs.(16.5%),1-10 yrs.(8.1%),0 yrs.(4.4%),Ann Marie Navar-Boggan et al. Hyperlipidemia in Early Adulthood Increases Long-Term Risk of Coronary Heart Disease. Circulation. 2015;131:451-458.),Years of Hyperlipidemia & CHD,无粥样硬化人群不同的平均LDL-C水平：35-70mg/dl,20-29岁,40-80mg/dL,灵长类动物,健康新生儿,30-70mg/dL,50-75mg/dL,30mg/dL,狩猎采集民,杂合子低脂蛋白血症患者,111mg/dL,30-39岁,40-49岁,60-69岁,121mg/dL,50-59岁,126mg/dL,133mg/dL,130mg/dL,美国成人平均LDL-C,Forrester JS. J Am Coll Cardiol 2010;56:6306.,其中一组数据来自1988-1989年中国彝族农村男性(平均年龄31岁)横断面调查，发现其LDL-C仅达到61mg/dl,Am J Epidemiol 1996;144:839-48.,冠心病一级预防临床研究LDL-C水平降至62mg/dl仍有临床获益,0,LDL-C (mg/dL),CHD events (%),y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019,2,4,6,8,10,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOPS-P,CARDS-AT,55,75,95,115,135,155,175,195,CARDS-P,阿托伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀,Adapted from OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin; RO=Rosuvastatin.,JUPITER-RO,Lancet 2009; 373: 117582,LDL-C 62mg/dl,IMPROVE-IT EZE 54mg/dl,Adapted from OKeefe JH et al. JACC 2004;43:2142-6,P = placeboS = simvastatinPR = pravastatinAT = atorvastatin,ReferencesPROVE-IT: Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350:1496-1504.IMPROVE-IT Background: Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-709HPS: Lancet. 2003 Jun 14;361(9374):2005-16.CARE: N Engl J Med, 335 (1996), pp. 10011009LIPID: N Engl J Med. 1998; 339:1349-13574s: Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9.,62mg/dL,冠心病二级预防临床研究LDL-C水平降至54mg/dl仍有临床获益,胆固醇理论,CTT荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入170,000名患者,胆固醇理论,CTT荟萃进一步确立了胆固醇理论1.LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件降低约20%;2.他汀的心血管获益主要是通过降低LDL-C获得,指南推荐,长期降脂强化降脂,要达到50%的LDL-C降幅往往需要大剂量他汀,VOYAGER研究结果显示：,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,5mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,80mg,10mg,20mg,40mg,80mg,n=670,n=11690,n=3554,n=2983,n=7837,n=3908,n=1324,n=2072,N=165,n=2929,n=548,n=479,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,他汀局限性,The rule of six. For each doubling of statin dose, only an additional 6% further lowering of low density lipoproteincholesterol is achieved.,降LDL-C局限性剂量倍增，LDL-C降幅仅仅增加6%,他汀局限性,CHILLAS研究：中国ACS患者他汀剂量的研究（开放、多中心）ISCAP研究： PCI术前阿托伐他汀强化治疗在中国择期PCI干预冠心病患者中的应用中韩ALPACS研究:强化他汀在未接受他汀治疗的NSTEACS患者中的应用,三项在中国冠心病患者强化与常规剂量他汀对比的临床终点研究均为阴性结果,CHILLAS 研究：阿托伐他汀强化他汀治疗未能显著降低主要终点事件,研究设计：开放、多中心、随机、对照试验入组了1355例ACS患者强化治疗（n=680） ：阿托伐他汀达40mg/d或其他等效剂量他汀中等剂量（n=675）：阿托伐他汀10mg/d或其他等效剂量他汀主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、再次血运重建、不稳定心绞痛、需要住院的严重心力衰竭,Zhao SP, et al. Atherosclerosis. 2014 Apr;233(2):707-12.,ISCAP研究：PCI术前阿托伐他汀强化治疗未能降低30天内和6个月MACE发生率,研究设计：多中心、前瞻性、随机、开放、对照试验入组了1202例择期PCI的非ST段抬高ACS及稳定性冠心病患者强化治疗组（n=573） ：PCI术前阿托伐他汀80mg/晚2天，术后阿托伐他汀40mg/d；对照组（n=629）：PCI术前、术后常规他汀治疗主要终点：术后30天主要心血管事件联合终点（包括心脏性死亡、靶血管重建和心肌梗死）,European Heart Journal Supplements (2015) 17 (Supplement B), B47B56,30天MACE(%),围手术期MI(%),6个月MACE(%),强化组,对照组,强化组,对照组,强化组,对照组,ALPACS研究：阿托伐他汀120mg负荷剂量未能进一步降低30天内MACE事件发生率,研究设计：前瞻性、多中心、随机、开放性研究入组了335例接受PCI治疗的NSTEACS患者在常规治疗（包括阿托伐他汀40 mg）基础上，一组接受PCI前阿托伐他汀负荷治疗（术前12小时80 mg，术前2小时40 mg），另一组作为常规治疗对照。主要终点：PCI后30天内MACE（死亡、心梗和靶血管重建）发生率,Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43,全分析集,强化降脂=目标强化强化降脂大剂量他汀治疗,联合治疗新选择,联合降脂,NPC1L1基因失活变异携带者的血脂与正常基因者血脂的区别,Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med. 2014 Nov 27;371(22):2072-82.,基因学研究,联合降脂,NPC1L1基因失活变异降低CHD风险,OR=0.47,95% CI 0.25 to 0.87p=0.008,N Engl J Med. 2014 Nov 27;371(22):2072-82.,基因学研究,基因研究的IMPROVE-IT,HMGCR 基因相关的LDL-C变化,HMGCR 基因变异引起的LDL-C下降,NPC1L1基因相关的LDL-C变化,NPC1L1 基因变异引起的LDL-C下降,NPC1L1 和HMGCR基因变异共同引起的LDL-C下降,HMGCR 基因没有变异，没有LDL-C下降,NPC1L1基因相关的LDL-C变化,NPC1L1基因没有变异，没有LDL-C下降,NPC1L1基因变异引起LDL-C下降,NPC1L1基因没有变异，没有LDL-C下降,仅由HMGCR 基因变异引起的LDL-C下降,仅由NPC1L1 基因变异，没有LDL-C下降,NPC1L1 和HMGCR基因都没有变异，没有LDL-C下降,发生CHD事件风险,类似于使用,安慰剂,依折麦布,他汀,依折麦布/他汀,基因学研究,联合降脂,NPC1L1基因失活变异及HMGCR基因失活变异引起LDL-C降低,HMGCR基因变异失活,NPC1L1基因变异失活,HMGCR和NPC1L1基因变异失活,基因研究的IMPROVE-IT,基因学研究,联合降脂,LDL-C每降低10mg/dL所带来的CHD风险下降,HMGCR基因变异失活引起LDL-C下降,NPC1L1基因变异失活引起LDL-C下降,基因学研究,基因研究的IMPROVE-IT,联合降脂,基因变异的LDL-C降低带来的CVD获益,药物LDL-C降低带来的CVD获益,基因研究的IMPROVE-IT,基因学研究,联合降脂,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收,依折麦布独特的药物作用机理,依折麦布与他汀机制互补，强效降低LDL-C,依折麦布/他汀双重机制，联合降脂,中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.,他汀,依折麦布,依折麦布/他汀联合治疗双重抑制胆固醇吸收与合成,Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,依折麦布与他汀联合治疗，LDL-C降幅相当于他汀3次剂量翻倍,依折麦布与他汀联合治疗，可以获得他汀3次剂量翻倍的降脂疗效,Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.,依折麦布/他汀联合治疗，LDL-C降幅50%,一项多中心、随机、双盲研究结果显示：依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg联合治疗老年高胆固醇血症患者，LDL-C降幅达54%,一项多中心、随机、双盲、平行组研究结果显示：依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg联合治疗高胆固醇血症患者，LDL-C降幅达52%,Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.Catapano AL,et al.Curr Med Res Opin. 2006 ;22(10):2041-2053.,P0.001,瑞舒伐他汀10mg(n=475),依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg(n=476),依折麦布/他汀联合治疗强效降低LDL-C，帮助更多患者降脂达标,Foody JM, et al. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:719-27.,亚洲人群数据：依折麦布与任意他汀联合治疗LDL-C降幅显著增加,一项横断面调查研究的结果显示：依折麦布联合任意他汀均能获得良好的LDL-C降幅,15. Teramoto T, et al. Current Therapeutic Research 2012;73:1-15.,所有组与他汀单药治疗相比P0.001,联合降脂,Harold E. Bays, American Journal of Cardiology. Sep 3, 2013, Published on line,LDL-C降幅：加用依折麦布VS. 他汀剂量加倍或换用瑞舒伐他汀,Harold E. Bays, American Journal of Cardiology. Sep 3, 2013, Published on line,*P100 to 160 mg/dL,A 20 E10+A 20,A 20 A 40,R 10 E10+A 20,R 10 R 20,A 20 E10+A 20,A 20 A 40,R 10 E10+A 20,R 10 R 20,Odds RatioE10+A20 vs A40 or R20,2.71*,2.38*,27.77*,7.08*, Ratio of the predictive odds of achieving LDL-C level on E10+A10Versus either A20 or R10. *P0.01; *P2.5 years,Inclusion Criteria:Acute coronary syndrome (ACS)(UA, STEMI, NSTEMI)Baseline LDL-C:无降脂治疗史: 50 mg/dL ( 1.3 mmol/L) and 125 mg/dL ( 3.2 mmol/L)之前接受过降脂治疗者: 50 mg/dL ( 1.3 mmol/L) and 100 mg/dL ( 2.6 mmol/L),40 mg Simvastatin(80 mg#, if LDL-C 79 mg/dL),*primary endpoint: composite of cardiovascular death (CVD) , non-fatal myocardial infarction (MI), hospital admission for unstable angina pectoris (UA), non-fatal stroke (CVA), and coronary revascularisation ( 30 days after randomisation)1,2Adapted per FDA label of 2011: patients were no longere eligible for an increase in dose of simvastatin to 80 mg, and any patient who had beenreceiving the 80-mg dose for 1 year had the dose reduced to 40 mg.2,1 : 1,IMPROVE-IT,modified from: Cannon CP et al. American Heart Association (AHA) annual meeting 2014.,随即后的时间(month),Mean LDL-C values (mg/dL),100,90,80,70,60,50,40,0.5,R,1,4,4,8,12,16,24,36,48,60,72,84,96,Patients at risk,* median time average,Simvastatin 69.5 mg/dL*,Ezetimibe/Simvastatin 53.7 mg/dL*,依折麦布/辛伐他汀降低LDL-C分析,降低LDL-C，依折麦布/辛伐他汀vs辛伐他汀,IMPROVE-IT,全面降低致动脉粥样硬化胆固醇及TG水平,RRR: relative risk reduction for CV events; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; UA: unstable angina pectoris; HR: Hazard Ratio; CI: confidence interval.,Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. NEJM 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1410489.,IMPROVE-IT,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,IMPROVE-IT,Revasc,Revasc,首发事件,其他事件,全部主要终点事件发生分析,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,IMPROVE-IT,全部事件 N=9545,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,全部主要终点事件发生分析,0.936,Ezetimibe/Simva Better,Simva Better,UA, documented unstable angina requiring rehospitalization; Cor Revasc, coronary revascularization (30 days after randomization); All D, all-cause death; CHD, coronary heart disease death; All Revasc, coronary and non-coronary revascularization (30 days),*7-year event rates (%),联合降脂,0.8,1.0,1.1,0.948,0.912,0.945,Cannon CP et al, AHA 2014,全面降低首发事件主要终点事件及三个次要终点事件,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,0.7,1.0,1.2,0.91,0.92,0.93,0.88,0.85,IMPROVE-IT,全面降低全部事件（首发事件及其他事件）主要终点与3个预设次要终点,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,Ezetimibe/Simva Better,Simva Better,其他事件 RR 0.88 (0.79-0.98),首发事件HR 0.936P=0.016,全部事件RR 0.91P=0.007,4983,IMPROVE-IT,4562,# Events,Simvastatin Alone,Ezetimibe/Simvastatin,-421,-251,-170,全面降低主要终点事件全部主要终点事件：首发事件及其他事件分析,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,IMPROVE-IT,依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率,2303,2670,全部事件RR 0.85 P=0.002,其他事件RR 0.79 (0.69-0.91),首发事件HR 0.912P=0.016,-367,-241,-126,全面降低次要终点事件CHD，MI，血运重建：首发事件与其他事件分析,Simvastatin Alone,Ezetimibe/Simvastatin,# Events,IMPROVE-IT,CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.,LDL-C降低 （mmol/L）,事件率减少比例（SE）,依折麦布/辛伐他汀每降低1mmol/L LDL-c则心血管风险下降20%，符合CTT胆固醇理论每降低1m