雌激素的临床应用.ppt绍兴.ppt

雌激素的临床应用,杭州市第一人民医院张治芬,内容,雌激素的生理作用绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南草案讨论稿,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,女性生殖内分泌相关腺体,皮层下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）垂体卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH）卵巢甾体激素：雌激素（E2）孕酮（P0）睾酮（T0）上级激素对下级有刺激作用，下级激素对上级有负反馈也有正反馈作用,任何一环节异常均可导致HPO轴失调随之发生月经失调,基础体温、激素水平与子宫内膜,11428,基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,雌激素合成的两种细胞两种促性腺激素学说,由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成。,雌激素合成,女性一生雌激素水平的改变,雌激素,在每个周期中，随着卵泡的发育，E2产量逐渐增加早卵泡期E2平均为40pg/mL排卵前达到峰值，约300400pg/mL黄体中期200300pg/mL与孕酮共同作用于子宫内膜接纳受精卵,为维持生殖能力，需要周期性的高水平雌激素和孕激素,雌激素的全身作用,骨骼,大脑,眼睛,牙齿,血管舒缩症状,心脏,乳房,尿道,结肠,皮肤,雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用,雌激素主要生理作用,生殖功能周期性变化，与下丘脑垂体的正负反馈高浓度非生殖功能性征发育低浓度雌激素器官生理功能持续性低浓度,雌激素促进第二性征的发育,促进乳腺发育使全身脂肪和毛发分布具有女性特征音调较高骨盆宽大，臀部肥厚,子宫颈管腺体黏液分泌,宫颈黏液羊齿结晶,量增多水份盐类及糖蛋白增加拉丝度好涂片有羊齿状结晶有利于精子的存活及穿透,雌激素对生殖系统的生理功能,输卵管：促进输卵管肌层发育及收缩,使管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长阴道：促进阴道粘膜增厚及成熟，角化细胞增多，细胞内糖元储存，在乳酸杆菌的作用下使阴道pH值呈酸性外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积卵巢：雌激素调节卵母细胞胞浆的成熟、促进颗粒细胞的增殖与分化下丘脑垂体：雌激素对下丘脑垂体有正、负反馈的双重调节作用子宫、宫颈,雌激素与阴道上皮,正常雌激素水平,雌激素缺乏,雌激素对泌尿系统的生理功能,膀胱及尿道：增加黏膜厚度、肌层张力及功能的完整性增加盆底组织的弹性,雌激素对乳腺的生理功能,促使乳腺基质及腺管的生长发育，乳晕着色通过刺激垂体泌乳素的分泌，促进乳汁生成,雌激素的代谢功能,促进肝内多种蛋白质(SHBG，CBG，肾素底物等)的合成促使体内脂肪呈女性分布通过肝脏改善血脂成份促进水钠潴留,雌激素对骨骼的功能,儿童期雌激素能促进长骨生长，加速骨成熟，使骨垢闭合成年期直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能,抑制骨吸收及骨转换促进1,25(OH)2维生素D的生成，增加肠钙的吸收促进降钙素的合成与分泌,雌激素对心血管系统的功能,改善血脂成份抑制动脉壁粥样硬化斑块的形成扩张血管，改善血供维持血管张力，保持血流稳定,雌激素对大脑的生理功能,促进神经细胞的生长、分化、存活与再生促进神经胶质细胞发育及突触的形成促进乙酰胆碱、多巴胺、5羟色胺等神经递质的合成,雌激素对皮肤的生理功能,雌激素能使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢使表皮增殖，弹性及血供改善,血管舒缩症状睡眠障碍月经紊乱心境变化,阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩,骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病,40岁,50岁,绝经,60岁,与年龄、绝经相关的症状和疾病,70岁,青春期40+岁末次1年生命（月经初潮）月经停止-绝经前期绝经后期围绝经期绝经过渡期,正常女性月经相关性分期,平均每天潮热发作的次数,10,周,5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,5,*只包含中至重度潮热发作的次数,雌二醇2mg/d*雌二醇1mg/d*安慰剂*,潮热的治疗,Notelovitzetal.,Obstet.Gynecol.2000;95:726-731.,Utianetal.Fertil.Steril.2001;75:1065-1079.,掌骨骨矿含量(mg/mm),HOPE,降低LDL-C,基线期比较的平均变化百分比,FertilSteril.2001Jul;76(1):13-24.,升高HDL-C,HOPE,与基线期比较的平均改变百分比,*与基线期比较，p0.05与安慰剂组比较,p0.05与单用CEE比较，p0.05,FertilSteril.2001Jul;76(1):13-24.,WHICEE/MPA研究:糖尿病发生率,发生率,时间(年),MargolisKL,etal.Diabetologia2004;47:117587,危险比=0.7995%CI=0.670.93,安慰剂,CEE/MPA,绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南草案讨论稿,2008年版中华医学会妇产科学分会绝经学组,二起二落,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,激素的应用,ET,HRT,HERS,HERSII,MWS,时间窗,有关激素治疗（HT）的术语,ET雌激素治疗EPT雌孕激素联合治疗HRT激素替代治疗HT激素治疗全身性治疗HT药物可吸收入血，使血液中达到足够的药物浓度以达到显著的临床效果,关于绝经期管理的决策,告知的原则治疗的利弊可能出现的副作用每次定期随访均需进行告知当为妇女提供咨询时，涉及治疗弊处应提供绝对数字结果而非百分比HRT治疗方案应达到个体化用药,HT的利,缓解绝经相关症状泌尿生殖道萎缩问题绝经后骨质疏松症生活质量抑郁性能力皮肤和结缔组织延长寿命,HT的弊,冠心病血栓卒中认知胰腺炎和胆囊炎胰岛素抵抗骨关节炎肿瘤-乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌,推荐绝经过渡期和绝经期的健康生活方式和身体锻炼,激素治疗只是绝经期管理的一个组成部分，健康的生活方式在任何时间段都是十分重要的经常参加运动者的身体代谢情况、平衡、肌肉力量、认知以及生活质量更好，而心脏不良事件、卒中、骨折以及乳腺癌的发生率则显著较低锻炼的最佳方式为每周至少3次，每次至少30分钟，强度达中等保持正常的体重非常重要健康饮食基本组成包括：每日45份水果和蔬菜，全谷物纤维，每周2次鱼类食品，低脂饮食。应限制摄入食盐，妇女每日饮酒量应不超过20g禁止吸烟积极改进生活方式，增加社交活动和脑力活动,激素治疗的适应证、禁忌证和慎用情况,适应证,HRT是针对绝经相关健康问题而采用的基本医疗措施，可改善整体的健康相关生活质量在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT,适应证,HRT是缓解绝经症状（如血管舒缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法泌尿生殖道萎缩相关的问题是预防绝经后骨质疏松的有效方法之一，包括骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症,禁忌证,已知或怀疑妊娠原因不明的阴道出血已知或怀疑患有乳腺癌已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）严重肝肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症脑膜瘤（禁用孕激素）,慎用情况,子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生史尚未控制的糖尿病及严重高血压有血栓形成倾向胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症系统性红斑狼疮乳腺良性疾病乳腺癌家族史,绝经期妇女的初评内容,应给予卫生保健专业人士和绝经后妇女关于绝经期管理（包括HRT）方面知识的教育进行患者初评的目的是判断有无适应证、禁忌证和慎用情况详细询问病史：包括：症状、一般病史、妇科病史、家族史(尤其是恶性肿瘤史)、性生活史及绝经相关疾病的高危因素,绝经期妇女的初评内容,体格检查：身高、体重、血压、乳腺及妇科检查实验室检查：空腹血糖和血脂、肝、肾功能，建议行巴氏或宫颈涂片检查和全血计数辅助检查：盆腔B超了解子宫内膜厚度及子宫、卵巢有无病变；乳房B超或钼靶X线片，了解乳腺密度并进行评估；骨密度测定,绝经期妇女随访及管理内容,目的:评估在进行一年的治疗后，适应证、禁忌证和慎用情况的变化推荐每年一次进行下列检查询问病史：治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题体格检查：血压、体重、身高、乳腺及妇科检查辅助检查：盆腔B超；乳房B超或钼靶X线片；血脂及肝功能，骨密度测定可23年进行一次,绝经后妇女激素治疗的常用药物及用法,激素替代治疗用药剂量和持续时间,应个体化用药，最低有效剂量没有必要限制HRT的期限，只要在益处大于害处时，可一直给予HRT应考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服0.3mg结合雌激素或0.5mg1mg戊酸雌二醇、替勃龙1.25mg、经皮0.025mg17-雌二醇、或等量制剂,添加孕激素的原则,绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护内膜对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，如每月给予1014天使用含孕激素宫内节育器的安全性资料或证实不添加孕激素的超低剂量雌激素治疗的安全性的资料尚不充分,常用药物及其特点雌激素,【口服途径】天然：结合雌激素（倍美力，每片0.3mg/0.625mg）戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg）合成：尼尔雌醇片（维尼安，每片1mg/2mg/5mg）己烯雌酚片（乙菧酚，每片0.5mg/1mg）推荐应用天然雌激素,常用药物及其特点雌激素,【非肠道途径】经皮用：伊尔贴片、雌二醇凝胶经阴道：倍美力霜更宝芬胶囊、更宝芬霜、可宝净葆丽软膏欧维婷霜,非肠道途径的代谢,适用于肝胆功能轻度异常、消化道吸收障碍、高血压、糖尿病、深度静脉栓塞史者伊尔贴片用法，孕激素的应用时间,常用药物及其特点孕激素,天然：注射用孕酮针剂、口服及阴道用微粉化黄体酮胶丸合成衍生于孕酮与17a羟孕酮：有较强的抗雌激素作用最接近天然孕酮的地屈孕酮(达芙通，每片10mg)较接近天然孕酮的醋甲羟孕酮(国产，安宫黄体酮，每片2mg)，无明显雄激素活性甲地孕酮（国产，妇宁，每片1mg）衍生于19去甲睾酮：炔诺酮（国产，妇康，每片0.625mg），有轻度雄激素活性,常用药物及其特点复方制剂,克龄蒙:11片戊酸雌二醇2mg10片戊酸雌二醇2mg加醋酸环丙孕酮1mg芬吗通:14片17雌二醇1mg14片17雌二醇1mg加地屈孕酮10mg,7-甲基异炔诺酮,替勃龙，2.5mg/片，利维爱、紫竹爱维该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，不必再加用其他孕激素中国人推荐用法：1.25mg/日,HRT的常用方法,单用孕激素：周期使用，用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女联合应用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女序贯：在用雌激素的基础上，每月加用孕激素1014天周期性：每周期停用药27日连续性：雌激素每日都用，不停顿联合并用：每日均联合应用雌、孕激素周期性：每周期停用药27日连续性：每日都用，不停顿,来月经,不来月经,HRT的常用方法,在序贯法及周期联合法方案中常有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻，绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女连续联合的方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内,绝经过渡期HRT的应用,以孕激素补充为主，可周期使用，每月1014天添加少量雌激素：如果绝经症状仍不能缓解低剂量复方口服避孕药绝经过渡期月经紊乱应特别注意子宫内膜病变的可能性,绝经过渡期是指月经开始紊乱到最后一次月经的一段时间。绝经过渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。,激素治疗的替代疗法,黑升麻异丙醇萃取物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）可乐定（clonidine）加巴喷丁（gabapentin）等,对于不愿意应用HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状，对缓解绝经症状可以有一定效果，但其效果和副作用与HRT不同，缺乏长期资料。,局部雌激素的应用,仅用于改善泌尿生殖道萎缩而用药时，推荐阴道局部用药适应证：症状性阴道萎缩和阴道狭窄，癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等治疗后引起对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩，治疗同无癌症史者对有激素依赖性癌症史者，咨询肿瘤科医生,用法,经阴道用，每日一次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药23次常用制剂结合雌激素阴道膏剂（倍美力软膏0.5g/次）、雌三醇乳霜（0.5g/次）经阴道粘膜少量吸收，36个月通常不需加孕激素无长期（一年以上）应用的安全性资料普罗雌烯阴道栓剂和乳剂不经阴道粘膜吸收，理论上不需加孕激素但仍无一年以上全身和子宫内膜安全性研究资料监测子宫内膜，根据检测情况定期应用孕激素撤血应用较大剂量雌激素，或出现突破性阴道出血症状长期使用者,需要关注的几个问题,AmericanCancerSociety,SurveillanceResearch,2001.BreastCancerFactsandFigures20012002.AvailableatHRTtp//downloads/STT/BrCaFF2001.pdf.,ChlebowskiRT,etal.JAMA2003;289:3243.,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2007),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998医学科学国际组织顾问委员会,乳腺癌,不同种类和不同给药途径雌激素、孕激素以及雄激素可能对乳腺癌的发病率有不同影响WHI的数据显示单用雌激素达7年不会显著增加乳腺癌发生风险，甚至稍有下降乳腺癌患者是否可以使用HRT还没有一致结论,HRT与心血管疾病,肥胖、糖尿病和高血压的发生率上升，心血管疾病危险增加绝经增加心血管系统疾病的危险因素脂肪分布从女性型向男性型转变糖耐量降低血脂异常血压增加交感系统紧张血管内皮功能障碍及血管炎性反应与男性相比，女性的动脉压增高和糖尿病是发生心血管疾病的重要危险因素，而且女性冠心病的症状常不典型，发生心梗后预后更差,HRT与心血管疾病,心血管疾病的一级预防措施包括：戒烟酒、饮食控制、减轻体重、降低血压、控制血糖及血脂不推荐仅为预防心血管疾病使用HRT绝大多数临床前研究和观察性研究支持激素治疗对降低心血管疾病的风险有益改善胰岛素抵抗能够明显降低糖尿病的风险脂蛋白谱和代谢综合征,HRT与心血管疾病,RCT显示，对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年女性中，在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件增多（被称为“早期危害”）激素治疗不应用于心血管疾病的二级预防对于小于60岁无心血管疾病的近期绝经的女性（常被称为所谓“时间窗”的概念），开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率60岁以上的妇女是否继续HRT则需根据总体的风险-获益分析决定,HRT与心血管疾病,单用雌激素可能对冠状动脉病变有更好的效果需要加用孕激素的女性，建议采用天然或接近天然的孕激素静脉血栓栓塞史的妇女应用HRT勿口服用药有潜在或已证实有静脉血栓栓塞和卒中危险因素的妇女，推荐经皮途径的HRT,骨质疏松,HRT可用于预防过早绝经和继发性闭经患者骨丢失对于有骨质疏松相关骨折风险的60岁以下绝经后妇女，可推荐HRT作为一线治疗对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐开始使用HRT已持续应用HRT者，需个体化考虑其给药方法和剂量，并与其它已确认的疗法相权衡采用HRT防治骨质疏松应用最低有效剂量，经皮比口服给药方式副作用小停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存在骨折风险的妇女应接受其他已证实有效骨保护药物治疗,提前绝经（40岁以前绝经）,对于提前绝经的妇女，绝经期管理用药应较绝经后雌激素剂量稍大推荐HRT应至少用至正常自发性绝经年龄，之后，应按照正常绝经后妇女管理指南来进行治疗对于手术后绝经的妇女，可考虑应用雌激素和雄激