高血压药物

抗高血压药(antihypertensive drugs),又称降压药,1978年WHO诊断标准： 正常血压160/95mmHg1999年WHO-国际高血压学会诊断标准： 高血压140/90mmHg（18.7/12.0kPa),1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六报告： 理想血压：120/80mmHg 正常血压：130/85mmHg 正常高限：130139/8589mmHg 高血压：140/90mmHg,按发病 原发 90% 继发 10% 肾A狭窄、肾实质病变、嗜铬细胞瘤、妊娠等。高血压的靶器官：血管、心、脑、肾等。现代抗高血压药的目的应在降低血压的同时可预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率。,高血压药物发展史,20世纪40年代：镇静药 ，疗效不可靠且不稳定。 50年代：神经节阻断药 肼屈嗪、噻嗪类利尿药 利舍平、胍乙啶 60年代：中枢性降压药、血管扩张药 受体阻断药、钙拮抗药 70年代以后：选择性1受体阻断药、钾通道开放药、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）、 AT1拮抗药 。,理想的抗高血压药的要求,高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量。基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑血管紧张素基因的表达而发挥抗高血压作用,第一节 抗高血压药的分类,根据药物在血压调节系统中的主要影响及作用部位分为一.利尿药 氢氯噻嗪二.钙拮抗药 硝苯地平/维拉帕米/地尔硫卓三. 受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔四.抑制RAAS药物1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）卡托普利2.血管紧张素受体（AT1）阻断药 氯沙坦3.肾素抑制药 雷米克林,五.交感神经抑制药1.中枢性降压药 可乐定2.神经节阻断药 美加明3.抗去甲肾上腺素神经末梢药 利舍平、胍乙啶4.肾上腺素受体阻断药（1）受体阻断药 酚妥拉明（2）1受体阻断药 哌唑嗪（3）受体阻断药 拉贝洛尔,六.血管扩张药1.直接扩张血管 肼屈嗪、硝普钠2.钾通道开放药 二氮嗪、米诺地尔3.其他扩血管药 吲哒帕胺、酮色林前四类为WHO推荐的抗高血压的一线药。,第二节 常用抗高血压药,一.利尿药1.降压机制 早期：排钠利尿 血容量 BP 后期：扩血管 胞内Ca2+ 诱导A壁产生PGI2、BK等 Na+ 肾素分泌 可与受体阻断药合用2.临床应用 一般选用中效利尿药，单独可用于轻度高血压，高效利尿药仅用于高血压危象和伴肾衰的患者。,3.缺点（1）电解质紊乱 （2）血糖升高 糖尿病患者禁用 （3）脂质代谢紊乱 CH G LDL （4）肾素活性,二.抑制RAAS药物,（一）血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)卡托普利(captopril) 第一代 含巯基依那普利(enalapril) 第二代 羧基雷米普利(ramipril)赖诺普利(lysinopril) 第三代 磷酰基培哚普利(perindopril)贝那普利(benazapril),药理作用及机制,1.抑制循环中的RAAS，使AT产生减少AT 血管舒张 醛固酮分泌 BP NA2.抑制局部组织RAAS，预防心血管的重构在血管、心、脑、肾等组织存在独立的RAAS，以自分泌或旁分泌方式，对心血管功能和结构起调节作用。,临床,3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解，促进NO和PG的合成，产生舒张血管效应。,血管紧张素原缓激肽 ACEI 肾素 肾素抑制药 血管紧张素 ACE 糜蛋白酶 内肽酶降解产物 血管紧张素 血管紧张素(1-7) 血管收缩 AT1受体阻断药 AT1 促交感神经释放NA 促醛固酮分泌 细胞增殖(心血管重构),临床应用,优点：适用各型高血压，降压不伴反射性心率增快。长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，可降低糖尿病、肾病者肾小球损害。可预防和逆转心血管重构，保护心血管。改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。,不良反应,低血压咳嗽高血钾,（二）AT1受体阻断药,血管紧张素受体 AT1存在血管平滑肌、心、脑 AT2位于神经系统在受体水平抑制RAAS。与ACEI相比1.选择性强，不影响缓激肽系统；2.对AT拮抗更完全，因产生AT除ACE途径外，还有糜蛋白酶途径。,三. 受体阻断药,优点：对各型、各期高血压均可使用，尤其是伴冠心病、心律失常、心绞痛、高肾素者；降压缓和、持久，不易产生耐受性；不易引起体位性低血压；可预防和逆转心血管重构。,降压机制（-）心脏1受体 心率 心缩力 心输出量（-）肾脏1受体 肾素分泌 RAAS（-）中枢受体 外周交感张力（-）突触前膜受体 正反馈缺点可引起脂质代谢紊乱CH G HDL糖耐量,选择性受体阻断药 美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，在低剂量时主要作用于心脏，对支气管影响较小。,四.钙拮抗药,机制 ：（-）心脏 BP （-）血管优点：不易产生体位性低血压，不易产生耐受性；降压时不减少肾血流量；不影响血压的昼夜节律性；可预防和延缓心血管重构；不引起脂质和糖代谢异常。,硝苯地平(nifedipine),特点：对正常血压患者影响较小，对高血压患者降压作用明显；降压时可反射性引起心率加快，肾素活性增加；不良反应头痛、心悸、踝部水肿等氨氯地平(amlodipine)为第三代钙拮抗药，半衰期长，作用平缓，不良反应少。,五.抑制交感神经系统药物,（一）中枢性抗高血压药可乐定(clonidine)降压作用1.特点：A.中等偏强，B.静脉给药BP ，口服无此作用，C.不减少肾血流量。2.机制：A.（+）延髓腹外侧喙部的1咪唑啉受体 外周交感张力 BP B.刺激内源性内啡肽释放 , 外周交感张力 ，血管扩张 BP,C.（+） 2中枢受体 外周交感张力 ， D.（+）突触前膜2受体 负反馈其他作用镇静 内啡肽抑制胃肠分泌和运动 适用于兼有溃疡的高血压患者。临床应用中度高血压，尤其伴溃疡者戒毒，可消除戒断症状。,不良反应嗜睡、便秘等停药反应（反跳） 交感张力 心悸 BP 2-R下调负反馈 NA释放增加，可用酚妥拉明甲基多巴(methyldopa),(二）神经节阻断药,美加明 作用广泛，副作用多（三）抗去甲肾上腺素神经末梢药利舍平（reserpine）抑制囊泡摄取NA、多巴，影响递质的合成、摄取等，最终导致递质耗竭。作用缓而持久。不良反应易致溃疡,(四）肾上腺素受体阻断药,1受体阻断药哌唑嗪(prazosin)降压中等偏强，不加快心率，由于选择性阻断1受体，扩张A、V，与酚妥拉明不同对受体几无影响。优点：降低血脂 CH G LDL HDL 不良反应首剂现象 首次给药，表现晕厥、心悸等体位性低血压，可首剂减半用0.5mg，卧位或睡前,多沙唑嗪(doxazosin)首剂现象发生较少。特拉唑嗪(terazosin)受体阻断药拉贝洛尔对1、受体均有竞争性阻断作用，阻断受体作用较强，降压作用温和，适用于各型高血压。,六.扩血管药,（一）直接扩血管药松弛平滑肌 BP不抑制交感神经，久用易产生耐药性机制:BP 激活交感 激活RAAS,肼屈嗪(hydralazine),降压作用扩张小A BP 反射性交感（+） 诱发心衰、心绞痛用药注意：心悸，严重可诱发心衰、心绞痛大剂量使用可引起药物性SLE,硝普钠(sodium nitroprusside),属硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O降压作用扩张小A、小V BP 改善心功能机制：硝普钠与血管内皮细胞接触，可释放NO，激活平滑肌GC，使cGMP 平滑肌舒张降压迅速、强大，临床常用于高血压危象、急性心衰。,用药注意不能口服，需静脉滴注以滴速维持血压，本品遇光分解，滴注容器用避光纸包裹，用时临时配制扩血管作用强 体位性低血压,（二）钾通道开放药(possium channel openers),尼可地尔(nicorandil)色满卡林(cromakalim)二氮嗪(diazoxide)起效快。抑制胰岛细胞米诺地尔(minoxidil)降压机制：可促进血管平滑肌ATP敏感性K+通道开放，膜超极化，使膜上电压依赖性Ca2+通道难以被激活。导致胞内Ca2+浓度减少，血管舒张。,（三）其他扩血管药,吲哒帕胺（indamide）降压机制：排Na+利尿 直接舒张血管 PGI2、EDRF适用于轻、中度高血压，伴水肿更佳。酮色林（ketanserin）可选择性阻断5-HT受体，使血管扩张。,抗高血压药物的应用原则,1.根据高血压程度选药一联：利尿药二联：利尿药+受体阻断药/ACEI/钙拮抗药三联：以上+米诺地尔等