第43章-人工合成抗菌药.ppt

第四十三章人工合成抗菌药,药理教研室Tel学习目标,1.掌握第三代喹诺酮类药物的作用机制、抗菌谱和不良反应。2.熟悉磺胺类药物的分类、药理作用与不良反应。3.了解喹诺酮类药物的结构来源及复方新诺明的组方根据。,第四十三章人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs,喹诺酮类抗菌药磺胺类抗菌药其他合成类抗菌药,第一节喹诺酮类抗菌药发展史,第一代：萘啶酸（1962年研制）现已不用第二代：吡哌酸（1973年合成)用于敏感的G-杆菌引起的尿路感染、肠道感染。第三代：氟喹诺酮类(20世纪80年代以来）第四代：莫西、加雷沙星、加替沙星（20世纪90年代后期至今）,第三代常用制剂,诺氟沙星(norfloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin）氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)氟罗沙星(fleroxacin),一、来源与化学,其基本母核为4-喹诺酮（吡酮酸）。在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类药物。,共同结构：4-喹诺酮母核,环丙、司帕、莫西、加替、佳诺沙星,增强抗菌活性、扩大抗菌谱、改善药动学性质,N1引入环丙基,可增强对G+菌、衣、支原体的杀灭作用。,在C6脱去氟，C8引入二氟甲基形成佳诺沙星，有良好的活性和药动学特征。,在C7引入甲基哌嗪环,C8引入氯和氟可提高药物的脂溶性，进一步提高生物利用度。如以甲氧基取代C8的氯和氟可降低光敏反应。,增强光敏反应,二、抗菌作用,广谱杀菌药：第三代药物对G-菌作用强。第四代药物除保留上述作用外进一步增强了对G+菌、军团菌、衣原体、支原体、结核分枝杆菌（环丙、司帕等）以及厌氧菌的作用。,抗绿脓杆菌作用最强,脆弱类杆菌梭杆菌属厌氧芽胞梭菌属,三、抗菌机制,1.抑制DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻止细菌DNA复制，最终导致细菌死亡。,是革兰氏阴性菌的作用靶点,DNA在转录和复制过程中,需要在相应片段打开双螺旋结构（二级结构）。二级结构部分打开使解旋附近的双螺旋结构过度缠绕进一步影响到超螺旋结构（三级结构）形成正超螺旋,阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录和复制过程受阻。为了使转录和复制过程得以继续，常需DNA回旋酶。,2ADNA链断裂与重接DNA回旋酶2B能量转换，ATP水解喹诺酮类靶点为A亚单位,菌体内是DNA回旋酶哺乳动物是拓扑异构酶,2.抑制拓扑异构酶（是革兰氏阳性菌的作用靶点）,使环连的子代DNA解环受阻,干扰细菌DNA复制.3.抑制细菌RNA及蛋白质合成,诱导菌体DNA错误复制以及抗菌后效应.,解除DNA结节解环连松弛超螺旋,解环链,四、耐药性及机制,存在交叉耐药，有增长趋势（金、肠、绿和埃希菌）。机理1.回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力2.拓扑异构酶变异。3.NorA基因高表达，导致主动外排系统增强。4.细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药物浓度,五、体内过程,吸收：吸收迅速、完全，食物一般不影响其吸收。除诺氟沙星外，其余吸收率80%，与金属离子合用影响生物利用度。表观分布容积大100L左右。,分布：组织穿透性好，分布广。代谢与排泄：差异较大。培氟沙星主要在肝代谢，氧氟、左氧氟沙星和洛美沙性星70%以上以原形经肾排出。,氧氟、环丙、培氟,六、临床应用,1.泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎显效，环丙沙星是绿脓杆菌性尿道炎的首选药。2.肠道感染与伤寒细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒首选3.呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染。左氧氟沙星、莫西和加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。,环丙、加替氧氟沙星为首选,4.对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用。5.TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）6.绿脓杆菌：氧氟、左氧氟、环丙7.其他骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,七、不良反应,1.胃肠道反应较常见（大于800mg/日），厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2.中枢神经系统兴奋症状焦虑、失眠、头痛、头昏、耳鸣、重者出现精神异常、抽搐和惊厥等。偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABAA受体所致。,3、光敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星加替沙星4、可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用可出现关节痛和关节水肿。孕妇、乳母避免使用。,洛美沙星、司帕沙星和氟罗沙星最常见,局部Mg2+缺乏,5.心脏毒性：罕见但后果严重。可见QT间期延长、尖端扭转性室速和室颤等。司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星6.其它：肝肾异常、跟腱炎、肝毒性、过敏反应等。,九、药物相互作用,1.H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。2.与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。,十、禁忌症,1.儿童、孕妇和授乳妇女慎用。2.精神病或癫痫病史患者慎用。3.对喹诺酮类过敏者禁用。,常用药物特点,常用药物特点,第四代喹诺酮类特点,1.口服生物利用度大于90%，半衰期12-15h2.对多数G+菌，厌氧菌，结核菌，衣、支原体具有高活性，优于环丙、氧氟、左氧氟和司帕沙星。3.加替沙星抗G-菌强于莫西沙星4.不良反应率低，几乎无光反应，但加替沙星可产生血糖紊乱和心脏毒性。已退出美国市场。,莫西沙星（moxifloxacin）加替沙星,第二节磺胺类抗菌药,优点：1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点:1、不良反应较多：肾损害，过敏2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,一、化学结构,1.是人工合成的对氨基苯磺酰胺衍生物.2.药物分子中含有苯环、对位氨基、磺酰胺基,二、分类,1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d,2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,三、抗菌谱,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）最敏感：A群链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓杆菌（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,四、作用机制,结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，与PABA竞争菌体二氢蝶酸合成酶，阻碍细菌二氢叶酸合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。注意：PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上，使用本药时应首剂加倍。,磺胺类药物结构,PABA结构,五、耐药性,1.合成过量的PABA对抗磺胺药的作用。2.产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。3.降低细胞膜的通透性。4.细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。,六、体内过程,1.血浆蛋白结合率25-95%，易透过血脑屏障。2.主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。3.磺胺药及其乙酰化物在碱性溶液中溶解度高，在酸性中易析出结晶。,七、临床应用,1、流脑首选SD；次选氯霉素、第二、三代头孢菌素。2、呼吸道感染选用中、短效如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP4、肠道感染溃疡性结肠炎SASP伤寒SMZ+TMP肠炎、菌痢SMZ+TMP,5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染SA、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,粒细胞减少血小板减少再障,药热和皮疹多形红斑剥脱性皮炎,周围神经炎头痛、头晕等,八、禁忌症和药物相互作用,1.肝肾功能受损者避免使用。2.新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不宜使用（药物竞争血浆白蛋白，使血中游离胆红素增加导致黄疸）3.与磺酰脲类、香豆素类或甲氨蝶呤合用时，因竞争血浆白蛋白，使上述药物作用增强。,常用磺胺类药物SD,1.SD：口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障。脑脊液浓度最高可达血药浓度的80%。（1）预防流行性脑脊髓膜炎-首选；（2）诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿-首选；（3）与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫,2.SMZ：脑脊液中浓度低于SD，也可用于预防流行性脑脊髓膜炎，主要与甲氧苄定合用产生协同作用。,SMZ,3.SASP：本身无活性，作用于小肠远端和结肠。口服用于治疗急、慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎。有消化道反应和影响精子活力。4.SML（甲磺灭脓）：对绿脓杆菌、金葡菌和破伤风杆菌有效。不受脓液和坏死组织中PABA的影响。,SASP、SML,第三节其它合成类抗菌药甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）,1.抗菌谱：与磺胺相似，较广，增效作用2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）。3.应用：与磺胺合用，不单用（1）呼吸道感染（2）流脑（3）泌尿道感染（4）伤寒。,4.不良反应：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）孕妇禁用。,与磺胺类药物合用的特点,与磺胺类药物合用产生协同作用双重阻断细菌叶酸的合成代谢增强抗菌作用减少耐药株出现,复方新诺明的组方根据,1.由TMP和SMZ按1：5的比例制成。2.TMP抗菌活性比SMZ强数10倍3.细菌二氢叶酸还原酶与TMP的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高5万-10万倍。,4.体外实验发现TMP/SMZ的最佳抗菌浓度为1：20。由于TMP的脂溶性和Vd均大于SMZ，故TMP和SMZ按1：5的比例给药时，最终的峰值血药浓度为1/20-30。5.实现了双重阻断机制，抗菌活性高，抗菌谱扩大，减少了细菌耐药性。,（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）1.呋喃坦啶（furadantin）：对G+或G-菌具有抑菌杀菌作用。尿药浓度高，用于尿路感染2.呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸（仅5%），用于肠炎、菌痢溃疡病。,硝基呋喃类,第三节其它合成类抗菌药,呋喃西林（fu