肝癌靶向药物的研发进展

肝癌靶向药物研究进展,Contents目录,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006),VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加,对照组,TACE组,VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,WangB(1),XuH,GaoZQ,eral.Increasedexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol.2008Jun;49(5):523-9.,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高,RapidgrowthofHCC(+)(n=25),RapidgrowthofHCC(-)(n=15),DifferencesofdatacausedbyTACE：VEGF-A(pg/mL),127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057,HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27(8):314-22.,Contents目录,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,Contents目录,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP(全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,OrientalStudy,ApatinibPhaseII,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,次要研究终点OS(全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,ApatinibPhaseII,OrientalStudy,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选2014ASCO壁报highlightssession,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期：B-C期ECOG评分0-1,(N=360),随机,阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.,安慰剂P.O.,Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主