降压药的分子药理学.ppt

1,降压药的分子药理学MolecularPharmacologyofAntihypertensiveAgents,朱海波,中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所心脑血管药理研究组,2,INTRODUCTION,Hypertensionisthemostcardiovasculardisease,whichisamajorriskforstroke,heartfailure,renalfailure,andcloselycorrelatedwithcoronarydiseaseaswellasdiabetes.However,theexactmechanismsofhypertensionhasnotbeenfullyclear.Asmanyas43millionadultsintheUnitedStatessystolicand/ordiastolicbloodpressureabove140/90mmHg.Arterialpressureistheproductofcardiacoutputandperipheralvascularresistance.Drugslowerpressurebyactionsoneithertheperipheralresistanceorthecardiacoutputorboth.Thecardiacoutputmaybereducedbydrugsthateitherinhibitmyocardialcontractilityordecreaseventricularfillingpressure.,3,AntihypertensiveDrugs概念：凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药(antihypertensivedrugs)。,高血压定义：一种以动脉血压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。注：高血压是指体循环动脉收缩期和（或）舒张期血压持续增高，一般指非同日三次测量血压，当收缩压140mmHg和（或）舒张压90mmHg，高血压诊断即可成立。,4,讲座提要,第一节抗高血压药物的分类第二节常用抗高血压药物的分子作用机制第三节正在研制中的降压药第四节抗高血压药的发展及趋势第五节基因治疗高血压的研究进展,5,第一节抗高血压药物的分类,6,1.利尿药如氢氯噻嗪等。2.交感神经抑制药中枢性降压药如可乐定、莫索尼定等。神经节拮抗药如樟磺咪芬等。去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药如利血平、胍乙啶等。肾上腺素受体拮抗药如普萘洛尔等。3.肾素血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药如卡托普利等。血管紧张素II受体拮抗药如氯沙坦等。肾素抑制药如雷米克林等。4.钙通道阻滞药如硝苯地平等。5.血管扩张药如肼屈嗪和硝普钠等。6.钾通道开放剂目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、受体拮抗药和肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。,7,ClassificationofAntihypertensiveDrugsbyTheirPrimarySiteorMechanismofAction,DiureticsThiazodesandrelatedagents(hydrochlorothiazide,chlorthalidone,etc)2.Loopdiuretics(furosemide,bumetanide,torsemide,ethacrynicacid)3.K+-sparingdiuretics(amiloride,triamterene,spironolactone)SympatholyticDrugs1.Centrallyactingagents(methyldopa,clonidine,guanabenz,guanfacine)2.Adrenergicneuronblockingagents(guanadrel,reserpine)3.VasodilatorsCa2+-ChannelBlockersAngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(captopril,enalapril,ramipril)AngiotensinII-ReceptorAntagnsists(losartan,candesartan,irbesartan),8,第二节常用抗高血压药物,CommonlyUsedAntihypertensiveDrugs,9,一、利尿药DiureticsDiureticsincreaseurineformationbyblockingsomeoftheNa+reabsorptionintheglomerularfiltrate.Differentclassesexerteffectsatvarioussiteswithinthenephron:LoopdiureticsThiazidediureticsPotassium-sparingdiuretics.,Extractedfrom,10,一、利尿剂（DIURETICS）,11,一、利尿剂（DIURETICS）,Theexactmechanismforreductionofarterialbloodpressurebydiureticsisnotcertain.Initially,thedrugsdecreaseextracellularvolumeandcardiacoutput.However,thehypotensiveeffectismaintainedduringlong-termtherapybecauseofreducedvascularresistance.Potentialmechanismsforreductionofvasuclarresistancebyapersistentalbeitsmall,reductioninbodyNa+includeadecreaseininterstitialfluidvolume;afallinsmoothmuscleNa+concentrationthatmaysecondarilyreducetheintracellularCa2+concentration,suchthatcellsaremoreresistanttocontractlestimuli;andachangeIntheaffinityandresponseofcellsurfacereceptorstovasoconstrictorhormones.,12,降压作用机制,用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而使心输出量减少和血压下降。长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+浓度降低可通过Na+Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。,13,临床应用,氢氯噻嗪降压作用弱而缓慢，大多数病人在用药后24周内见效，少数病人需要更长时间。但能协同或增强其他降压药的降压作用，且克服血管扩张药、交感神经抑制药等引起的水钠潴留等不良反应。近年报道，利尿剂可降低高血压并发症如卒中、左心衰竭的发病率和死亡率。价格低廉，应用小剂量（12.525mg/次/日）时不良反应少，不易产生耐药性，可作为轻度高血压首选药物，适用于黑色人种、老年、肥胖的高血压患者，而不用于高血脂症、高尿酸血症、糖尿病及低血钾患者，高血压合并左室肥厚或痛风者不用氢氯噻嗪。与留钾利尿药如阿米洛利（amiloride)合用可防止低血钾。与降低肾素的药物如普萘洛尔和卡托普利合用可减少其因激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起的血浆肾素活性增高和促进醛固酮作用。,14,二、钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers,15,细胞Ca2+调控,内质网,Ca2+,Na+,Ca2+,Na+-Ca2+交换,Ca2+渗漏,Ca2+通道,Ca2+,1.电压依赖性（voltagedependentCa2+channel，VDCC)(L、T、N、R、P、Q）,2.受体操纵性（voltagedependentCa2+channel,ROC),胞外Ca2+内流,胞内Ca2+释放,Ca2+,Ca2+泵,16,二、钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers钙通道阻滞剂，也称钙拮抗剂（CEB)是指在通道水平上选择性地阻滞经细胞膜上的钙离子选择性通道进入细胞内、从而减少细胞内Ca2+浓度的药物。History:1967年，在关于心绞痛药物普尼拉明(prenylamine)的作用机制的研讨会上，德国的Fleickenstein第一次提出这类药物的作用涉及钙的概念，其依据是普尼拉明可阻滞心肌钙-依赖性的兴奋-收缩偶联。1970年，在伦敦会议上集中讨论了钙在心脏中的作用。,国际药理学联合会根据药物的作用部位，将作用于电压依赖性钙通道的药物分为三类：I类:作用于L型钙通道，结合部位在1亚单位，II类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物，如氟桂利嗪，防风已碱。III类：非选择性通道调节物，如普尼拉明。,用于抗高血压治疗的钙通道阻滞药主要有3类：1.苯烷胺类结合位点：维拉帕米，加洛帕米；2.1，4二氢吡啶类结合位点：硝苯地平，尼卡地平，尼群地平；3.硫苯卓类结合位点：地尔硫卓,17,钙拮抗剂的作用位点,L亚型由五个亚基肽链组成，通过激光切割把分离的各亚基cDNA转染到爪蟾卵细胞并获得稳定表达后，采用膜片钳技术纪录内向Ca2+电流。证明1亚基是功能性亚单位，可引起电位依赖性的Ca2+内流，并具有各种钙通道阻滞剂的结合点。,18,五个亚基肽链,19,1亚基具有二级结构，由4个区段组成，每个区段含有6个跨膜疏水片断，这些疏水片断着床于胞浆膜。其中第4个跨膜的疏水片断含有带正电荷的精氨酸。,钙拮抗剂的作用位点,20,二氢吡啶类(DHP,硝苯地平)药物作用于细胞外侧，其结合位点主要在III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其胞外侧。苯烷胺类（PPA,维拉帕米)药物作用于细胞内侧，其结合位点主要在IV域S6及其胞内侧III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其外侧。硫氮卓酮类（DTZ,地尔硫卓）药物作用于IV域S5-S6小袢的胞膜外侧部分。以上钙拮抗剂与钙通道结合后，引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+内流。这三类药物都选择性地作用于电压依赖性L型钙通道，但结合的部位不同，故其药理学特性、临床应用不尽相同。,DHP,PPA,DTZ,21,Ca2,Ca2,CaM,Ca2_ClMD,MLCK,MLCK,INACTIVATION,ACTIVATION,L-Ca2+channel,SR,Ca2,MLC-P,RoleofCa2+inregulationforVSMrelaxtion,AdrenergicReceptor,肌动蛋白,肌球蛋白,VSMcontraction,22,降压机制,1、对血管的作用钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2内流，从而减少细胞内Ca2含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。2、对心脏的作用钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2内流，降低胞浆内Ca2含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。,23,临床应用,降压作用与用药前的血压相关，即高血压病人血压越高，降压效应越强，对正常人血压则无影响。降压特点：不减少心输出量；舒张肾血管，不易引起水钠潴留；增加尿酸排泄，降低中风发生率；预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚。硝苯地平作用较强，可用于中、重度高血压的紧急降压和长期治疗。维拉帕米及地尔硫卓作用弱，适用于轻中度高血压。常用于年龄偏高、正常或低肾素型、合并心室肥大及肾功能衰竭等合并症的患者。由于CEB具有轻度利尿作用，其与-受体阻断药合用较与利尿剂合用似更为合理。CEB与ACEI合用，可避免利尿剂可能引起的代谢紊乱及-受体阻断药可能引起的血流动力学改变的缺点，显示出更有希望的治疗前景。合适的剂量选择是避免或减少不良反应发生的有效措施。,24,氨氯地平（Amlodipine,络活喜）,药理作用与硝苯地平相似，但血管选择性更高，且有如下优点：降压作用起效缓慢（tmax为612小时），没有快速降压所致的心动过速、头痛、面红等副作用。生物利用度高，在24小时内较好地控制血压，减少因血压波动所致的靶器官损伤。使用方便，作用时间长，1次/天。不良反应少而轻，病人耐受性好。不引起反射性的交感神经活性增加，长期用药可见血浆NA水平降低。明显增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量。,25,三、-受体阻断药(-adrenoceptorblockingdrugs),26,三、-受体阻断药(-adrenoceptorblockingdrugs),定义：-肾上腺受体阻断药，简称-受体阻断药。这类药与去甲肾上上腺素能神经递质或-受体激动药，在与-受体结合上互相竞争从而阻断受体，拮抗配体，发挥药理作用。History:1948年，Ahlquist提出肾上腺受体分为-受体和-受体之分的理论。50年代，Black设想：对于冠心病的治疗，阻断交感神经从而减少心肌耗氧量，因此寻找-受体阻断药即成为一个鲜明的课题。19561957年:Lilycompany:DCI;1962年：Black：丙萘洛尔；普萘洛尔（心得安，propranolol,ICI45520，PP)问世，成为研制-受体阻断药的样板。-受体阻断药的特点：化学结构的相似性选择性部分激动活性（内在拟交感活性，PPA）膜稳定作用,27,-受体阻断药的分类,根据受体亚型的选择性和PPA为纲：1类1-和2-受体阻断药（非选择性-受体阻断药,第一代）1A类：无部分激动剂活性的1-和2-受体阻断药，PP和噻吗洛尔。1B类：有部分激动剂活性的1-和2-受体阻断药，吲哚洛尔。2类1-受体阻断药(心脏选择性-受体阻断药,第二代)2A类：无部分激动剂活性的1-受体阻断药，阿替洛尔和美托洛尔。2B类：有部分激动剂活性的1-受体阻断药，塞利洛尔。3类-，-受体阻断药，拉贝洛尔。原则：凡是1类药，对1-受体阻断药皆无选择性；凡2类药对1-受体阻断药皆有选择性；3类药则兼具-，-受体阻断作用。参考书：杨藻辰主编.药理学和药物治疗学.人民卫生出版社,28,-受体阻断药的基本药理作用,心脏：-受体阻断药的主要作用。通过阻断1-受体和2-受体而使心脏功能的减弱，且该作用具有机体机能状态依赖性。血管：由于2-受体的阻断和代偿性交感反射，各器官除脑血管外，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降。代谢：有资料表明，PP并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用；但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，可能与其拮抗低血糖促进的儿茶酚胺所致的糖原分解，糖尿病人使用胰岛素加用-受体阻断药会掩盖了低血糖症状。非选择性-受体阻断药可中度升高TG、降低HDL。肾素：减少交感神经兴奋所致的肾素释放，作用点可能在旁肾小球细胞的-受体上，但降低肾素水平与其降压作用的关系并不完全一致。膜稳定作用：不少-受体阻断药具有局部麻醉作用，在心肌电生理研究中表现为奎尼丁样稳定心肌细胞膜作用。许多事实也说明膜稳定性作用与-受体阻断作用及一般治疗作用基本无关。其临床意义主要在于局部滴眼用以治疗青光眼时局部麻醉成为副作用；因此，不具有膜稳定作用而-受体阻断作用较强的噻吗洛尔就成为适宜的滴眼剂。此外，PP抑制血小板聚集和抑制精子活动作用似与膜稳定有关。,29,降压机制1、减少心排出量心脏1受体（-）减慢心率心肌收缩力2、抑制肾素分泌肾交感神经肾小球旁细胞1受体肾素释放3、降低外周交感神经活性,小结,普萘洛尔,支配血管的去甲肾上腺素能神经突触前膜的2受体，抑制其正反馈释放NA,4、中枢降压作用：阻断中枢受体，减少交感神经纤维的神经传导。,5、增加心钠素或前列腺素的合成：服用阿替洛尔37天后，血浆中ANP浓度增加；吲哚美辛抑制PGI2的合成而减弱抗降压作用。,6、改变压力感受器的敏感性,30,临床应用,-受体阻断药适用于年轻高血压患者或伴有心绞痛、心肌梗死病史、心律失常、焦虑患者。其优点为不引起体位性低血压，较少引起头痛和心悸，且与利尿药合用对大多数高血压患者有效。普萘洛尔用于高血压开始应用小剂量，口服20mg/d，以后可根据病情逐渐增量，直至出现满意疗效为止。国内普萘洛尔降压最高剂量为80160mg/d。个体差异较大。阿替洛尔、美托洛尔降压剂量为：开始口服12.525mg/次，12次/日，以后逐渐增量。普萘洛尔可使血浆中TG中度升高。长期服用-受体阻断药停药时必须逐渐减量。,31,四、影响肾素-血管紧张素系统药物,32,四、影响肾素-血管紧张素系统药物,缓激肽系统激肽原,缓激肽,失活AngIV(3-8),ACE,乳糜酶旁路,RAS系统血管紧张素原（1-14）血管紧张素I(1-10),肾素,激肽释放酶,EC2受体,NO+前列腺素,舒张血管，降低血压,血管紧张素II(1-8),血管紧张素II受体,AT1受体,缩血管+释放醛固酮：升压,AT2受体,NO释放，部分对抗AT1受体,AngIII(2-8),AT4受体,中枢记忆形成,氨基肽酶,33,肾素-血管紧张素系统的构成和功能,（一)肾素（renin)1940年，Page和Helmer及Braun两个研究组首先发现肾素；1954-1957年，Skeggs等发现肾素底物血管紧张素原；1956年，Elliott和Peart，1958年，Skeggs等证实并合成了血管紧张素原的氨基酸序列，为合成血管紧张素奠定基础。前肾素的概念：由Lumbers在1971年提出（在肾素底物浓度不变的情况下，酸化人的羊水后，肾素活性增加几倍）；1982年由Pauthier等,1984年由Hobart等测得小鼠颌下腺和人肾脏肾素和前肾素的cDNA序列。前肾素的来源和意义：肾脏、卵巢、绒毛膜和（微循环？）微血管和前肾素的关系：糖尿病，肿瘤。血浆的肾素来源于肾脏：Preproreninproreninrenin水解亮10缬11氨酸酰键Ang(1-10)(renin底物选择性强，有一定的种属特异性）肾素的合成和释放影响因素：交感神经张力；肾内压力感受器；致密斑；化学与药物因素；细胞内机制：cAMP，Ca2+总结：肾素是一种限速与专一性很强的蛋白水解酶，种属特异性高。研发中的肾素抑制剂：肽类药物：雷米克林(Remikiren），依那克林（Enalkiren)；非肽类药物：A-74273(metabolites:A78030,A78242),34,（二)血管紧张素II（angiotensin),AngI转换为大部分AngII的部位：肺血管内皮细胞表面（当血液通过肺循环的35秒内)80%AngIAngII分解失活(t1/2:1020s),ACE（在EC表面的凹下处）,血管紧张素酶(广泛存在于组织中）,组织中的AngII：1、脑内独立的RAS：神经调质2、心脏：含量（右心房右心房左心房室间隔左心室）功能：在心肌细胞靠近细胞核处含有AngII，表明与蛋白质合成有关。3、肾脏：近球细胞组织中产生AngII-likeandrenin-likesubstance.动脉血管：合成和释放AngII,但是否有循环中的肾素参与尚不清楚。肾上腺：RAT,SHR,tumorcells.,35,（三)血管紧张素转换酶（angiotensinconvertingenzyme，ACE),1、分布存在于血管床（动脉静脉），结合于内皮细胞的浆膜上；肺脏有广泛的血管床，ACE丰富）；上皮细胞和神经上皮细胞也存在ACE;在视网膜和大脑的毛细血管床有大量的ACE。2、特性种属变异性不大，分子克隆技术证明人和小鼠的ACE氨基酸序列接近。具有高度的糖基化，可能防止被肝脏破坏。对氯和锌有依赖性。3、底物在体内主要是以浆膜结合酶形式发挥作用，作用部位是切断羧基末端的两个氨基酸，因此其特异性较广，并不只限于RAS系统。需要注意的是，如故果底物羧基末端倒数第二位上有脯氨酸，ACE则不能切断末端的双肽。AngII的末端即是如此。,36,AngIIReceptor:以新的非肽类AngII拮抗剂鉴别分型AT1R:在几乎所有组织中存在，AngII绝大多数的生理生化作用是通过此受体实现的。对Losartan敏感；90年代以克隆技术发现两种亚型：AT1R分为AT1AR(肝、肾、血管、肺、卵巢和心脏）AT1BR（肾上腺、垂体前叶和子宫）大鼠：血管和肾组织存在AT1AR，肾上腺存在AT1BR。功能：介导血管平滑肌和心肌细胞收缩、垂体激素和醛固酮的分泌、肾小管对水钠的重吸收和促进细胞增殖等如左心室、动脉壁平滑肌细胞增生肥大。AT2R:广泛分布在胚胎组织，出生后表达迅速下降，表明其与细胞生长发育有关。在血管主要分布在外膜。动物实验表明，其有部分对抗AT1R作用。中枢神经系统的AT2受体的分布引人注目，在脑内蓝斑、内侧膝状体等神经细胞中所表达的AT受体有80%为AT2R受体。脑室内同时注射AT1和AT2受体拮抗剂可完全阻断AngII的效应。目前认为，与AT2受体功能有关的第二信使是cGMP。AT2受体对Losartan不敏感，其拮抗剂为PD123177，激动剂为CGP42112。,（四)血管紧张素II受体（angiotensinIIreceptor),37,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI),HistoryInthe1960s,Ferreiraandcolleaguesfoundthatthevenomsofpitviperscontainfactorswhichwerecalledbradykininpotentiatingfactors.TheywereprovedtobeafamilyofpeptidesthatinhibitkininaseII,anenzymethatinactivatesbradykinin.ErdosandcoworkersestablishedthatACEandkininaseIIareinfactthesameEnzyme.Followingthediscoveryofbradykininpotentiatingfactors,theACEinhibitorwassynthesizedandwasfoundtolowerbloodpressureinpatientswithhypertension.卡托普利（captopril,巯甲丙脯酸，开搏通）是1981年得到FDA批准的第一个口服有效、用于临床的血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)。1985年FDA批准Enalapril上市，至今已有18种以上的新产品问世。,临床适应症1、高血压2、充血型心力衰竭3、心肌梗死与继发心力衰竭4、糖尿病性肾病和其他肾病5、心脏肥大和血管病理性重构,38,ACEI的降压机制,1.阻止AngII的生成（1）抑制循环中ACE,直接作用：降低血浆中AngII和醛固酮浓度。,间接作用：减少钠水潴留。,（2）抑制局部组织中ACEACEI与组织中的ACE的结合较持久，对ACE的抑制时间更长，因而能维持其较长的降压效应。,2.减少缓激肽的降解激肽酶II与ACE是同一物质，ACEI抑制ACE的同时抑制激肽酶II，从而减少缓激肽降解，保留缓激肽的舒张血管与降压效应。,39,早期的AT1拮抗剂均为肽类，如肌丙抗压素（Saralain),静脉给药，半衰期短，且有部分激动作用使其临床受限。近年来研制的非肽类的AT1拮抗剂有如下优点：可口服，选择性高，作用持久，无激动活性。国外已批准应用的有：洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)，依贝沙坦(Irbesartan)、康得沙坦(Candesartan)，替米沙坦(Telmisartan)与依普沙坦(Eprosartan)六种。在临床试验的还有forasartan与ripisartan。AT1拮抗剂与ACE抑制剂比较：1、AT1拮抗剂不抑制ACE，也不抑制缓激肽酶，无咳嗽不良反应。2、阻断AngII作用比ACE更完全。3、阻断了AngII作用于AT2作用，使舒张血管作用减弱。4、ACE抑制剂在阻止AngII的产生，也增强BK通过诱导NO与PGI2。,血管紧张素II受体1拮抗剂剂,40,“沙坦家族”,1、洛沙坦(Losartan)：商品名科素亚(cozaar),1994年由美国默克公司推出上市，第一个治疗高血压的非肽类AT1拮抗剂，临床应用的产品是钾盐（洛沙坦钾）。2、缬沙坦(Valsartan)：商品名代文(Diovan),系瑞士诺华(Novartis)公司开发，1996年获美国FDA批准。优点：起效快，不需要调整剂量。3、依贝沙坦(Irbesartan)：商品名Aprovel,由法国赛诺菲公司和美国布迈-施贵宝公司合作开发，1997年上市。4、康得沙坦(Candesartan)：为前药，体内代谢为有活性的TV-11974,是强效长效AT1拮抗剂。，5、替米沙坦(Telmisartan)、依普沙坦(Eprosartan)和他索沙坦(Tasosartan),41,中枢性降压药,可乐定（Clonidine,可乐宁，氯压定)作用机制：将微量可乐定注入猫的椎动脉或小脑延髓池都可引起显著和持久的降压作用，用药后血中去甲肾上腺素（NA)含量的降低与血压下降呈平行关系。此降压作用可被预先使用2受体阻断药育亨宾所阻断，提示其通过激动中枢2受体作用、降低外周交感神经的活性而降压。用放射配体结合试验证明可乐定能与中枢2受体结合，并证实可乐定通过激动延髓孤束核、侧网核2受体而使支配心血管系统的外周交感神经活性降低。可乐定对延髓嘴端腹外侧核的I1-咪唑啉受体具有高度亲和力且有激动作用，但对I1-咪唑啉受体的选择性不如第二代中枢性降压药莫索尼丁。神经节阻断药：阻滞神经冲动在交感神经节的传导，因同时阻断副交感神经而出现的不良反应现已少用。代表药：六烃季胺，美加明。去甲肾上腺素能神经阻滞药：作用于去甲肾上腺素能神经末梢部位，耗竭递质去NA，阻滞外周甲肾上腺素能神经对血管平滑肌的收缩，从而降低血压。代表药：利血平，胍乙啶。,42,钾通道开放药,典型药物：吡那地尔、尼可地尔和克罗卡林。降压机制：激活血管平滑肌细胞膜ATP敏感性K+通道，使钾通道开放，促进胞内K+外流，导致细胞膜超极化，使细胞膜电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外Ca2+内流；同时又促进Na+-Ca2+交换机制使细胞内Ca2+外流；并且细胞内侧面钙贮存池中膜结合的Ca2+增加。以上机制均使细胞内Ca2+量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。,血管舒张药,代表药：肼苯哒嗪，硝普钠降压机制：通过血管内皮细胞产生NO，NO通过鸟苷酸环化酶，生成cGMP，而使血管扩展，对小动脉、小静脉和微静脉均有扩张。,43,第三节正在研制中的降压药,44,肾素抑制药,由于肾素是血管紧张素合成的限速步骤，血管紧张素原是肾素的唯一底物，故人们对肾素抑制药的研究非常感兴趣。但由于肾素具有种属特异性，研究人的肾素抑制药只能用灵长类动物，费用昂贵，而且其高血压模型难以得到，因此，研究颇受限制。近年来，应用转基因动物模型将使这类研究大大加速。目前研究较多的肾素抑制药为依那克林(enalkiren)和雷米克林(remikiren)，前者为肽类，后者为非肽类。已在临床做降压试验，但因肽类易被蛋白酶分解，现正研制非肽类的肾素抑制剂，尚无突破性成果，应是今后重点研究课题之一。,45,内皮素受体阻断剂,内皮素(ET)是日本学者等于1988年发现的，具有很强的血管收缩活性，由21个氨基酸组成，有ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1分布最广。ET受体至少可分ETA(ET-1的特异性受体)和ETB(非特异性受体)两种。ETA受体主要分布于心血管系统，而ETB受体主要分布于肾脏、肾上腺、中枢神经系统等。起初人们认为ETA受体介导血管收缩反应，ETB受体介导血管舒张反应。但最近有研究表明ETB受体也参与血管收缩反应。波生坦(bosentan，Ro47-0203)为非选择性内皮素受体阻断药，属非肽类，口服有效，降压作用较强。,46,内皮素受体阻断剂,波森坦(Bosentan)是第一个可口服的非肽类、非选择性ETA/ETB受体阻断药。其高度阻断ET-1受体，ET-1受体亚型无选择性。但对降压时不伴有心率增快，可阻止心肌肥厚、血管周围及心内膜下纤维化的进展，防止高血压大鼠的脑血管病变，对实验性糖尿病性血管病变具有良好的治疗作用。波森坦与ACEI、AT1拮抗剂合用对高血压大鼠有协同降压作用。,47,前列环素合成促进药,沙克太宁沙克太宁(cicletanine,西氯他宁)属呋喃吡啶类，能增加前列环素的合成，能与动员胞内钙离子的各类物质相互作用，有直接松弛血管平滑肌的作用。直接舒张血管的作用可能是由一氧化氮介导的。它对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注心脏具有保护作用。它还有H1受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，能够防止心肌细胞内离子浓度的变化和心律失常的发生。沙克太宁作用温和、副作用相对较少。,48,5-HT受体阻断药,酮色林酮色林(ketanserin)具有阻断5-HT2A受体的作用以及轻度的1受体阻断作用。作用温和，特别适用于老年病人。单纯以5-HT2A受体或1受体阻断均不能解释其降压作用。有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。研究发现酮舍林还能降低清醒自发性高血压大鼠的血压波动性，使血压稳定。这与其阻断中枢5-HT2A受体而增强动脉压力感受性反射功能有关。,49,血管紧张素原是肾素的底物，研究其基因治疗方法也在进行中。心钠素有舒张血管与利尿作用，其代谢酶中性内肽酶（neutralendopeptidase,NEP)与ACE的活性基团结构相似，故从理论上可设计出同时抑制两种酶的药物。现已研制出血管肽酶抑制剂二肽类似物Omapatrilat,正在进行降压与抗心衰的临床试验。肾上腺髓质素是新发现的肾上腺髓质产生的舒血管活性物质，能通过释放NO、PGE、CGRP、cAMP等产生血管舒张作用。如果AT2受体的心血管保护作用肯定，研制AT2受体激动剂应有其实用价值。内皮素转化酶抑制剂(CGS35066)。内皮素转化酶和NEP双重抑制剂(CGS34043),其它新靶点药物,50,第四节抗高血压药的发展及趋势,51,上世纪50年代前，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药，后来陆续发现美加明、潘必定等，但因其不良反应多，现已少用或不用。50年代中期，从印度萝芙木中提出生物碱利血平，其降压作用温和。国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵，对轻度高血压疗效好；胍乙啶是与利血平作用机制相似的人工合成药，降压作用强但不良反应多且严重，现已少用；同期出现的还有血管舒张药肼屈嗪。当噻嗪类利尿药进入降压药领域，于是高血压药逐渐发展成为重要的专章。60年代后期，甲基多巴和可乐定作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。继之-受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高血压药进入一个崭新的阶段。随着受体学说的不断发展，1受体阻断药哌唑嗪和-，-受体阻断药拉贝洛尔也如雨后春笋般地纷纷出现。7080年代后，钙通道阻滞剂硝本地平、血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利的研制成功，使高血压药获得重要而又长足的进展；钾通道开放剂米诺地尔扩大了高血压药的领域。90年代后，血管紧张素II受体阻断剂氯沙坦和第二代中枢性降压药莫索尼丁在临床上的应用极大地丰富了高血压药家族，揭示出一个广阔的药物研究前景，同时也为高血压药的发展提出了新的课题，如逆转和预防心肌肥厚和血管壁重构，在预防或消退动脉硬化方面的作用也同样得到重视。,52,第五节基因治疗高血压的研究进展,人类基因组计划的完成和后基因组计划的实施为高血压的治疗提供了新思路。研究表明,高血压是一种多基因遗传性疾病,具有家族聚集倾向,是一些基因结构及表达异常的结果,因此高血压基因治疗的研究是目前高血压治疗研究的热点。高血压基因治疗包括正义(基因转移)和反义(基因抑制)两种方式。,53,正义基因治疗高血压,正义基因治疗高血压是指以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体,通过静脉注射或靶组织局部注射将目的基因转染到体内,使之表达相应蛋白以达到治疗高血压的目的。肾上腺髓质素基因肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)在心肌细胞、血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell,VSMC)和内皮细胞中均有表达,ADM具有扩张血管、抑制VSMC增殖迁移、增加肾血流量和促进钠排泄等作用。Chao等将构建的人ADMcDNA质粒通过尾静脉注射转染7周龄的自发性高血压大鼠(SHR),结果发现一次性注射ADM质粒后,ADM在肾、心和肺等组织中均稳定表达,并引起血压明显下降,持续5周以上;在第一次转染5周后再追加注射一次,降压效果可继续维持3周,血压最多可下降2.93kPa。该实验提示转染人ADM基因可长时间降低血压。,54,心房利尿肽基因,心房利尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)家族由三个成员组成,包括心钠素、脑钠素及C型ANP,是由17个氨基酸组成的环状结构。ANP主要有扩张血管、降低血压、抑制VSMC增殖和利钠利尿等作用。Lin等以腺病毒为载体将人ANP基因转染高盐饮食诱发的高血压大鼠(DSS),单次静脉注射ANP基因3d后,即引起血压下降并持续5周以上,血压最高降低4.37kPa,免疫学检测发现,ANP在心、肺、肾等器官中均有表达。ANP转染后肾血流、肾小球滤过率、钠排出量、尿量和尿cGMP水平明显增加。形态学检测亦发现心肌肥厚、肾小球硬化、肾小管及动脉增厚等现象明显减轻,表明转染ANP基因对高血压有较好的治疗效应。,55,一氧化氮合酶基因,内皮细胞产生的NO有参与血压、血流调节、抑制血小板聚集、抑制内皮细胞和VSMC增殖等作用。Lin等以巨细胞病毒将一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)基因通过尾静脉注射转染SHR,单次注射后即可引起血压明显下降,持续56周,追加注射可维持1012周,血压最大下降2.80kPa。对其他指标检测表明,NOS基因转染后,尿及动脉中cGMP水平、尿及血清中亚硝酸盐/硝酸盐水平均明显增高,但大鼠体重、心率、摄水量、饮食量和尿量等指标均无明显变化。说明NOS基因转染在高血压及心血管疾病的治疗中可能具有较理想的应用前景。,56,血红素加氧酶基因,血红素加氧酶(HO)能促进亚铁血红素转变为胆绿素,释放游离铁和一氧化碳,两者均参与血管张力调节。Sabaawy等将载有人HO1cDNA的逆转录病毒一次性注入5d龄SHR心肌中,结果发现大鼠表达HO1并降低血压,HO1基因表达表现为尿量减少、对动脉腔内压升高的反应性降低等。但值得注意的是,转染HO1基因在降低大鼠血压的同时伴随明显的身体生长现象。,57,其他基因转染其他基因,如激肽释放酶(kallikrein)基因、肾素结合蛋白基因等也在高血压实验治疗中取得了一定效果,表明高血压的正义基因治疗是一种有前途的治疗方法。,58,反义基因治疗高血压,反义基因治疗高血压是近年兴起的一种高效、精确调控特定基因表达的新方法。其基本原理是:根据靶基因结构特点设计反义寡核苷酸(ASODN)分子,导入靶细胞或机体后与双链DNA结合形成三聚体(triplex)或与mRNA分子结合形成DNARNA和RNARNA杂合体,从而封闭或抑制特定基因的复制或表达,以减少其“下游”产物蛋白或酶的表达水平。目前,ASODN在恶性肿瘤、白血病、病毒感染性疾病(肝炎、流感等)、某些遗传性疾病及其他基因表达异常所致疾病的试验治疗中已取得较理想的疗效,且与传统治疗药物相比具有作用时间长、特异性强、毒副作用小等优点。美国FDA于1998年批准第一个抗病毒反义药物进入临床后,反义基因治疗的研究步入了一个蓬勃发展的新阶段。反义基因治疗高血压是指以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体,通过静脉注射或靶组织局部注射将能与靶基因结合的ASODN转染到体内,使之抑制特定蛋白表达,从而治疗高血压。,59,型血管紧张素受体基因,Pachori等以逆转录病毒将AT1R的ASODN转染SHR,可使大鼠血压持续下降,说明反义基因治疗高血压在理论和实践中都是可行的。此外,用转肾素基因大鼠建立高血压及其相关心肌肥厚动物模型,以逆转录病毒将AT1R的ASODN一次性注入新生大鼠心肌中,结果发现ASODN能长时间持续抑制AT1R在心血管组织中(包括心脏)的表达,虽然血压未降至正常水平,但心肌肥厚程度明显减轻;而对照组大鼠心肌肥厚在16d已非常严重,说明局部组织转染ASODN能产生较理想的治疗效果。,60,酪氨酸羟基酶基因,Kumai等报道静脉注射酪氨酸羟基酶(TH)基因的ASODN可使SHR血压明显降低,肾上腺髓质中肾上腺素/去甲肾上腺素水平、TH酶活性和TH蛋白水平均明显下降,而给WistarKyoto大鼠静脉注射ASODN则对血压无明显影响,它能明显降低儿茶酚胺水平、TH酶活性及TH蛋白水平,说明全身应用抑制TH基因的ASODN对SHR的降压治疗是有效的。,61,血管紧张素原基因,AGT作为RAS的重要化合物,在人和动物高血压的发生、发展中起重要作用,资料显示全身应用AGT基因的ASODN能降低SHR血压水平。Kimura等将重组腺病毒(recombinationadenoassociatedvirus,rAAV)携带的AGT基因ASODN一次性注入5d龄的SHR心肌中,结果发现高血压发病推迟91d,且大鼠在成年后血压明显降低,并持续6个月。血压最大可降低3.07kPa,转染的ASODN在肝、肾、心脏中稳定发挥作用,能明显降低左室心肌肥厚和肝脏中AGT水平,且未见肝脏毒性作用发生。说明以rAAV转染AGT基因的ASODN能安全、稳定、长效地治疗高血压。,62,肾上腺素能受体基因,受体阻滞剂是高血压一线治疗药物,但因影响中枢神经系统和2肾上腺素能受体(2AR)而产生许多副作