化验知识2010版药典片剂﹑胶囊剂制剂通则.ppt

一.概述,（一）概念：片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片或异形片。胶囊剂系指药物或加有辅料充于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。,固体制剂分类,（二）分类片剂分类：1.口服片剂：普通片包衣片多层片泡腾片咀嚼片溶液片分散片长效片2.口腔用片：口含片舌下片。3.其它途径用片：植入片阴道用片。,固体制剂分类,胶囊剂分类：,片剂胶囊剂检验通则,2010年版胶囊剂分为硬胶囊（通称为胶囊）软胶囊（胶丸）缓释胶囊控释胶囊肠溶胶囊。,1.口服片剂,经胃肠道吸收而发挥作用，也有的片剂中的药物是在胃肠道局部发挥作用(1)普通片,又叫素片。(2)包衣片剂：包衣的目的是增加片剂中药物的稳定性，掩盖药物的不良气味，改善片剂的外观等等。,糖衣片剂用糖为包衣材料包制而成的片剂；薄膜衣片指外包高分子材料的薄膜的片剂；肠溶衣片剂是指外包在胃液中不溶解，但在肠液中可溶的衣层的片剂，目的是防止药物在胃液中破坏及药物对胃的刺激性等。,2.胶囊剂,（1）硬胶囊：采用适宜的技术，将药物或加适宜辅料制成粉末颗粒小片小丸半固体或液体等，充填于空心胶囊中的胶囊剂。（2）肠溶胶囊：硬胶囊或软胶囊用适宜的肠溶材料制备而成，或用经肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填胶囊而制成的胶囊剂。肠溶胶囊不溶于胃液，但在肠溶液中崩解而释放活性成分。,二.片剂与胶囊剂的质量要求,片剂：外观光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，非包衣片应符合脆碎度检查要求。符合重量差异的要求，药物含量应准确，对主药含量少的片剂还应检查其均匀度。符合崩解度或溶出度的要求。片剂应符合卫生学检查的有关规定。在正常条件下贮存，其化学及物理稳定性应符合要求。,片剂与胶囊剂的质量要求,胶囊剂：外观整洁，不得有粘结变形渗漏或囊壳破裂现象，无异臭以及药典品种项下规定的检验项目外，还应检查装量差异崩解时限（或溶出度释放度）微生物限度。,三.检查项目,（一）重量差异检查法（适用于片剂）：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。糖衣片的片心应检查重量差异并符合下表规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包衣后检查重量差异并符合规定。凡规定检查含量均匀度的片剂，不再进行重量差异的检查。,（二）装量差异（适用于胶囊剂）胶囊剂的装量差异应符合下表规定除另有规定外，取胶囊剂20粒，分别精密称定重量，倾去内容物（不得损失囊壳），囊壳用棉花棒拭净。再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊不得多于2粒，并不得有一粒超出限度的一倍。凡规定检查含量均匀度的胶囊剂，一般不再进行装量差异的检查。,重量差异检查标准,胶囊剂检查标准,仪器与用具,1.分析天平：感量0.1mg(适于平均片重0.30g以下的)或感量1mg(适于平均片重0.30g或0.30g以上的)。2.扁形称量瓶。3.手术镊。,操作方法,1.取供试品20片，精密称定，计算平均片重(m-），保留三位有效数字。修约至两位有效数字，选择重量差异限度，求出允许片重范围。2.从已经称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，记录每次称量数据，遇有检出超出重量差异限度的药片，宜另器保存，供必要时复核用。3.薄膜衣片在包衣后也应检查重量差异。,结果与判断,片剂：1.每片重量均未超出允许片重范围或超出重量差异限度的药片不多于2片，且均未超出限度的1倍，均判为符合规定。2.每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片多于2片；或超出重量差异限度的药片虽不多于2片，但其中1片超出限度的1倍；均判为不符合规定。,胶囊剂：1.每粒的装量均未超出允许装量范围或超出装量差异限度的胶囊不多于2粒，且均未超出限度的1倍，均判为符合规定。2.每粒的装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的胶囊多于2片；或超出装量差异限度的胶囊虽不多于2粒，但其中1粒超出限度的1倍；均判为不符合规定。,（三）崩解时限检查法,1.崩解：系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。凡规定检查溶出度、释放度的片剂（胶囊剂），不再进行崩解时限的检查。,2.检查法：将吊蓝通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊蓝位置使其下降时筛网具烧杯底部25mm，杯内盛有温度为371的水，调节水位高度使吊蓝上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6片，分别在吊兰的玻管中，每管1片（粒），立即启动，胶囊剂若漂浮在液面，应加挡板。,3.崩解限度要求,（1）除另有规定外，取供试品6片，每玻璃管各加一片，启动崩解仪进行检查，各片均在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。（2）薄膜衣片的崩解时限按上述方法检查，薄膜衣片可在盐酸溶液（91000）中进行检查，应在30分钟全部崩解。如1片不能完全崩解，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。,崩解限度要求,（3）糖衣片：按上述装置和方法检查，应在1小时内全部崩解。如1片不能完全崩解，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。（4）肠溶衣片：按上述装置与方法，先在盐酸溶液（91000）中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化的现象；然后将吊蓝取出，用少量水洗涤后，每管加档板1块，再按上述方法在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片按上述复试，均应符合规定。,（5）硬胶囊剂：除另有规定外，取6粒，按上述装置和方法检查，硬胶囊剂应在30分钟内全部崩解。如有1粒不能完全崩解，应另取6片按上述复试，均应符合规定。,（6）肠溶胶囊剂：除另有规定外，取6粒，按上述方法检查，可先在盐酸溶液（91000）中不加挡板检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝那干活崩解现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板，再按上述装置，改在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解。如1粒不能完全崩解，应另取6片，按上述方法复试，均应符合规定。,4.崩解注意事项：,（1）测试过程中，烧杯中的水温应保持在371的水。（2）每测试一次后，吊篮筛网挡板玻杯内壁等，应重新更换水或规定的介质。,5.崩解结果与判断,（1）供试品6片（粒），每片（粒）在规定时间内全部崩解（溶散）判为符合规定。如有少量不能通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。（2）初试结果，到规定时限内如有一片（粒）不能完全崩解（溶散），应另取6片（粒）复试，每片在规定时限内均能全部崩解（溶散）。仍判为符合规定。,崩解结果与判断,（3）初试结果中，如有2片（粒）或2片（粒）以上不能完全崩解（溶散），或在复试结果中有1片（粒）或1片（粒）以上不能完全崩解（溶散），即判为不符合规定。（4）肠溶衣片（胶囊）在盐酸溶液（91000）中检查时，如发现裂缝崩解或软化，即判为不符合规定。肠溶衣片（胶囊）初试结果中，在磷酸盐缓冲液（pH6.8）或人工肠液介质中如有2片（粒）或2片（粒）以上不能完全崩解，即判为不符合规定，如仅有1片（粒）不能完全崩解，应另取6片（粒）复试，均应符合规定。,（四）溶出度测定法,1.概述（1）溶出度：系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。（2）溶出度测定法是将某种制剂的一定量分别置于溶出度仪的转蓝（或溶出杯中），在370.5恒温下，在规定的转速溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。,2.第一法（篮法）,（1）仪器装置：转篮分蓝体和篮轴两部分，均为不锈钢或其他惰性材料（所用材料不应有吸附作用或干扰试验中供试品活性药物成分的测定）制成。篮体A由方孔筛网(丝径为0.28mm0.03mm，网孔为0.40mm0.04mm，)焊接而成，呈圆柱形，转蓝内径为20.2mm1.0mm，上下两端都有封边。篮轴B的直径为9.750.35mm，轴的末端连一圆盘，作为转篮的盖；盖上有通气孔(孔径2.0mm0.5mm，)；盖边系两层，上层外径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120角。,溶出杯由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的1000ml的杯状容器，内径为102mm4mm，高为185mm25mm，烧杯上有一适宜的盖子，防止试验过程中溶出介质的蒸发，盖上有两孔，中心孔为蓝轴位置，另一孔供取样或测温度用，溶出杯置恒温水浴中或其他适当的加热装置。蓝轴与电动机相连，有速度调节装置控制电动机的转速，使篮轴在各品种项下规定转速的4%范围之内。运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动（包括装置所处的环境）。转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm，摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。仪器应装有6套操作装置。,（2）测定法：测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使转篮底部距溶出杯的内底部25mm2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差不超过1%，待溶出液温度恒定在370.5后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥的转篮内，将转蓝降入溶出杯中，,注意供试品表面上不要有气泡，按照品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间（实际取样时间与规定时间的差异不超过2%，吸取溶出液适量（取样位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于10mm处；,须多次取样时，所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充相同体积的温度为370.5的溶出介质，或计算时加以校正），立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液，照品种项下规定的方法测定，计算出每片（粒、袋）的溶出量。,3.第二法（浆法）,（1）仪器装置：除将转蓝换成搅拌浆外，其它装置和要求同第一法。搅拌桨的下端及桨叶部分可使用涂有合适的惰性物质的材料（如聚四氟乙烯）桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时、两点的摆动幅度不得超过0.5mm。,（2）测定法：测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差不超过1%，待溶出液温度恒定在370.5后，取供试品6片（粒、），,分别投入6个溶出杯内（当品种项下规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降篮内），注意供试品表面上不要有气泡，按照品种项下规定的转速启动仪器，计时；,至规定的取样时间（实际取样时间与规定时间的差异不超过2%，吸取溶出液适量（取样位置应在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于10mm处；须多次取样时，操作同第一法），立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液，照品种项下规定的方法测定，计算出每片（粒、袋）的溶出量。,4.第三法（小杯法）,（1）仪器装置搅拌桨桨杆上部直径为9.75mm0.35mm，桨杆下部直径为6.0mm0.2mm，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm；搅拌桨旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。溶出杯由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部为半球形的250ml的杯状容器，内径为62mm3mm，高为126mm6mm，其他要求同第一法（2）。桨杆与电动机相连，转速应在各品种项下规定转速的4%范围内。其他要求同第二法。,（2）测定法测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使桨叶底部离溶出杯内底部的距离为15mm2mm。分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差不超过1%，（当品种项下规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降篮内），以下操作同第二法。取样位置应在浆叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁不小于6mm处。,5.结果判断：,符合下述条件之一者，可判为符合规定6片（粒）中每片（粒）的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度（Q）；如6片（粒）中有12片（粒）低于规定限度Q，但不低于Q-5%，且其平均溶出量不低于规定限度Q；如6片（粒）中有12片（粒）低于Q，其中仅有1片（粒）低于Q-5%，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于规定限度Q，应另取6片（粒）复试；初、复试，的12片（粒）中有13片（粒）低于Q，其中仅有1片（粒）低于Q-5%，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于规定限度Q。（法定为Q-10%；Q-20%）以上结果判断中所示的5%、10%是指相对于标示量的百分率（%）.,6.溶出条件和注意事项,（1）溶出度仪的适用性及性能确认试验除仪器的各项机械性能应符合上述规定外，还应用溶出度标准片对仪器进行性能确认试验，按照标准片说明书操作，试验结果应符合标准片的规定。,（2）溶出介质使用在品种项下规定的溶出介质，并应新鲜制备、经脱气处理（溶解的气体在试验过程中可能形成气泡，从而影响试验结果，因此，溶解的气体应在试验之前除去。脱气方法：取溶出介质，在缓慢搅拌下加热至约41，并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法。）；如果溶出介质为缓冲液，调节pH值至规定pH值0.05之内。,（3）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物，置同一溶出杯内，按该品种项下规定的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于标示量的25%，试验无效。如校正值不大于标示量的2%，可忽略不计,（4）开机取样，六杯取样时间，一般在1min以内。自取样至过滤，应在30秒内完成。（5）滤膜使用前，必须做干扰试验，滤膜吸附在2%以下方可使用；吸附大，可将滤膜水中煮沸1小时以上。仍大，换厂家。,（6）多次取样时，所量取溶出介质体积之和应在溶出介质的1%之内，如超过总体积的1%，应及时补充相同体积相同温度的溶出介质，或计算时校正。（7）沉降蓝的使用要求：只在品种各论中规定要求使用沉降蓝时，方可使用。,7.计算公式：,（1）吸收系数法A样10S溶出量%=100%E1cm1%W式中：A样为样品溶液的吸收度。S为供试品溶出介质的体积（ml）或稀释倍数；W为供试品的标示规格，mg。,（2）对照品法A样W对S样溶出量%=100%A对WS对式中：A样A对为样品（对照品）溶液的吸收度或峰面积。S样S对为供试品（对照品）溶出介质（溶剂）的体积（ml）或稀释倍数；W对为对照品的取用量，mg；W为供试品的标示规格，mg。,（3）自身对照法A样W对S样溶出量%=100%A对WS对式中：A样A对为样品（对照）溶液的吸收度或峰面积。S样S对为供试品（对照）溶液的稀释倍数；W对为自身对照的取用量，g；W为供试品的平均片重或平均装量，g。（如地红霉素胶囊的计算）,（五）释放度测定法,释放度：系指药物从缓释制剂、控释制剂肠溶制剂及透皮贴剂在规定条件下释放的速率和程度。第一法：用于缓释制剂、控释制剂第二法：用于肠溶制剂第三法：用于透皮贴剂,用于肠溶制剂的第二法该法又分（一法）和（二法）,1.测定方法（一法）：（1）酸中释放量：除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液750ml，注入每个溶出杯，实际量取的体积与规定体积的偏差不超过1%，待溶出液温度恒定在370.5后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个转篮或溶出杯内（当品种项下规定需要使用沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内），注意供试品表面上不要有气泡，按照品种项下规定的转速启动仪器，2小时后在规定取样点吸取溶液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片（粒）的酸中释放量。,（2）缓冲液中释放量：上述酸液中加入温度为370.5的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml（必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8）继续运转45分钟，或按各药品项下规定的时间，在规定取样点吸取溶液适量，滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成，滤液按各药品项下规定的方法测定，算出每片（粒）的缓冲液中释放量。,（二法）：（1）酸中释放量：除另有规定外，量取0.1mol/L盐酸溶液900ml，注入每个容器中，照方法1酸中释放量项下进行测定。（2）缓冲液中释放量：弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入温度为370.5的磷酸盐缓冲液（pH6.8）取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液，按31混合均匀，必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8900ml，或将每片（粒）转移入另一盛有温度为370.5的磷酸盐缓冲液（pH6.8）900ml的溶出杯中，照方法1缓冲液中释放量项下进行测定。,2.结果判断,除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定。（1）酸中释放量：6片（粒）中的每片（粒）释放量均不大于标示量的10%；6片（粒）中如有12片（粒）大于10%，但其平均释放量不大于10%。,（2）缓冲液释放量：6片（粒）中的每片（粒）释放量按标示量计算均不低于规定限度（Q）；除另有规定外，限度（Q）应为标示量的70%。6片中仅有12片（粒）低于限度，但不低于Q-5%，且其平均释放量不低于规定限度时。如6片（粒）中有12片（粒）低于限度，其中仅有1片（粒）低于Q-5%，但不低于Q-10%，且平均释放量不低于Q，应另取6片（粒）复试。初、复试的12片（粒）中有13片（粒）低于Q，其中仅有1片（粒）低于Q-5%，但不低于Q-10%，且平均释放量不低于Q时。以上结果判断中所示的5%、10%是指相对于标示量的百分率（%），法定标准为10%，20%。,3.注意事项,pH值的准确性：6.80.05采用二法更换溶剂时，避免时间长样品表面干燥而影响在缓冲液中的释放。,（六）含量均匀度检查法：,1.概述：含量均匀度：系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（粒）含量符合标示量的程度。除另有规定外，片剂、硬胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不大于每片（个）重量25%者，均应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重（装）量差异。,2.检查方法和结果判断：除另有规定外，取供试品10片（个），照各品种项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其平均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A（A=|100-X|）如果A+1.80S15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S15.0，则不符合规定；,若A+1.80S15.0，且A+S15.0，则应另取20片（个）复试，根据初、复试结果，计算30片（粒）的均值X，标准差S和标示量与均值之差的绝对值A，如A+1.45S15.0，则供试品含量均匀度符合规定；若A+S15.0，则不符合规定；注：S=(X-X)2/（n-1）1/2,3.注意事项含量均匀度的限度应符合各