药物作用新靶点与药-201X-09ppt课件

，1，合理设计药物目标和药物，生物医学工程研究室：旧月厅，2，本章概述，酶靶药物设计，1，2，受体靶药物设计，3，前言，药物目标是基因部位，受体，酶，离子通道，多糖，核酸等体内药物的作用结合部位。到目前为止，已经发现了大约500个，其中大部分是受体目标(50%)。药物靶点探索是新药研究开发的核心，合理化药物设计(rationaldrugdesign)可以根据生命科学研究中发现的酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点位置或内源性配体和自然基质的化学结构特征，设计药物分子，发现选择性作用于靶点的新药。4，目前发现了约500个药物作用目标。研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的基础物质，药物也是目标。在现有药物中，以受体为目标的药物超过50%，是最重要、最重要的作用目标；以酶为靶标的药物占20%，尤其是酶抑制剂在临床药物中具有特殊地位。以离子通道为目标的药物约占6%。以核酸为目标的药物只有3%。其余约20%的目标尚未研究。药物靶标(drugtarget)是生物大分子(基因部位、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的域、序、5、酶(Enzyme)的绝大多数化学作用以酶为靶标的药物设计(20%)有两种方法，通过物理或化学方法与酶结合，提高或抑制酶活性，酶抑制剂在药物开发和临床应用中占大多数。第一，酶靶药物设计，降脂药物的潜在靶点酰基辅酶A-胆固醇酰转移酶。6，目前抗真菌药主要是羊毛甾醇14-去甲基化酶(azole抗真菌药)、真菌细胞膜脂(polyene抗真菌药)和真菌细胞壁-1，3葡萄糖苷酶(lippeptide抗真菌药)三种靶标酶(N)该药物通过共价抑制甲氨肽酶2的活性，特异性地抑制血管内皮细胞的生长和增殖。根据甲氨肽酶2的结构和催化及抑制机制，可以设计和合成新的血管生成抑制剂。通过新的活性检测方法，建立了高吞吐量药物筛选模型，寻找高选择性、高亲和性、高生物利用度的metiamia肽类第二代小分子抑制剂。抗癌新药开发，7，酶抑制剂分类，可逆抑制剂结合范德华，氢键，离子力，疏水性，酶等弱原子间的力。将竞争抑制剂、非竞争抑制剂、逆境竞争抑制剂不可逆抑制剂与酶相结合，作为共享键。这种抑制剂具有烷基化或烷基化(磷脂化)功能，形成酶和稳定的共价结合体，在组织和细胞内起到氨基、巯基作用的活性试剂。8，抑制剂的特性和要求，抑制剂必须达到作用部位他酶，保持一定浓度。影响此要求的因素是排泄、代谢率、目标酶运输所需的适当亲和性和亲水性。抑制剂一定很特别。也就是说，它的作用仅限于目标酶。因为如果与维持其他酶或细胞正常代谢所需的细胞成分发生反应，临床上甚至会有副作用。，9，老年痴呆，胆碱酯酶抑制剂，胆碱受体激活等，增加神经递质的释放，阻止代谢，添加前体，淀粉样蛋白APP，-和-分泌酶切，a ，10，催化黄嘌呤氧化酶(可逆)、黄嘌呤分解代谢过程中非常重要的酶黄嘌呤形成尿酸，以及黄嘌呤氧化硫的过程。5-卟啉、重金属离子、已经与多唑等多种疾病密切相关的含钼的茶黄素蛋白，由于体内嘌呤代谢紊乱或嘌呤过量摄取，体内嘌呤含量高，尿酸过剩，导致关节等沉着，形成痛风。11、降糖药物阿卡波酸是-葡萄糖苷酶抑制剂。作为糖苷酶抑制剂，从天然产物中获得的氮杂糖化合物，改变了糖蛋白合成中异常的N-连接多糖链结构、病毒糖蛋白的多糖结构，影响了病毒的传染性。例如，脱氧野尻霉素的正丁酯衍生物有很强的抗HIV作用，脱氧野尻霉素的正丁酯衍生物， -葡萄糖苷酶抑制剂，12，血管紧张素转换酶抑制剂(可逆)，Asp-arg-val-Tyr-ile-His-Pro-phe-His-leu-val-ile，13，酶抑制剂的设计原理和方法，1。定向活性部位抑制剂2。基于机制的抑制剂，14，定向活性部位抑制剂，特征：与识别器-酶可逆结合的部分，与气质类似的部分片段，起到将抑制剂引入酶活性部分的作用。反应活性组大部分是亲电试剂。15，定向活性部位不可逆抑制剂，16，对胰蛋白酶活性部位和TPCK的结合状态、疏水缔合物袋形状区域、胰腺分泌的蛋白质水解酶与胰蛋白酶快速分解、作用、用途和胰蛋白酶类似，比胰蛋白酶解功能强，毒性低，副作用小。创伤或术后伤口愈合，防止消炎药和局部水肿，血液积累，扭伤血肿，乳房术后水肿，中耳炎和鼻炎等，甲苯磺酰苯丙氨酸(TPCK)处理的胰蛋白酶属于丝氨酸，赖氨酸和精氨酸残基的c端肽。17，18，特殊地切割基于机制的抑制剂。也就是说，通过目标酶诱导的激活后，建立亲电组，与目标酶活性部位的亲核组结合，抑制酶活性。那种抑制剂潜伏，对靶标酶特别。自杀气质或催化常数抑制剂，也称为酶。那种抑制剂很特别，19，依赖吡哆醛磷酸酯的酶抑制剂，20，L-乙炔甘氨酸的抑制作用，21，黄素参与的单胺氧化酶抑制剂，22，目前在热点，抗癌新目标MAP4K3肿瘤研究所工作的科学家最近发现了位于AP4K3的抗癌新目标。MAP4K3是MAP(有丝分裂激活蛋白)激酶之一。属于蚕丝/苏氨酸特异性蛋白质激酶，对外源刺激(有丝分裂源)作出反应，调节各种细胞活动，如基因的转录、有丝分裂、细胞分化、存活和眺望。具有“打开”增殖启动子mTOR的作用。23，目前在热点以端粒酶为目标的药物，端粒酶是一种由小分子RNA和蛋白质组成的特殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是广泛的肿瘤标志，端粒酶活性参与细胞癌变过程已经确定。端粒酶能延长端粒，维持肿瘤细胞的持续增殖。很多细胞通过端粒酶的表达下降或酶分解从细胞周期中退出。如果在正常生长条件下抑制端粒酶活性，肿瘤来源细胞会继续分裂，并伴随端粒缩短，最终处于休息状态或死亡。24，2，以受体为目标的药物设计，受体(receptor)是能在细胞膜表面或细胞质内与特定配体结合产生生物学效果的大分子物质，受体被定义为与兴奋剂非常选择性地结合产生特定效果的生物大分子或大分子复合体。在1878年兰利首次提出受体概念的20世纪30年代，克拉克提出了里基和受体相互作用的职业学说。25，Receptors，Mostreceptorsareprinsthattraversethecellmembranewithabindingsiteontheextra-cellular region . binding on，26，耦合的定义，配体包含能与受体特定结合的生物活性分子，即激素、神经递质、细胞因子、信息分子等体内生物活性物质，以及药物等外源生物活性物质。27，受体的特性，(1)饱和(限制性结合力)生物对细胞外信号的反应可以饱和，每个细胞或特定组织的受体数量是有限的。(2)适当亲和力受体-配体复合物的形成由受体数量和亲和力两个因素决定，生物效应与受体-配体复合物的数量有关。因此，增加受体的数量，提高亲和力，就会增加生物效应。(3)配体特异性受体对配体应具有结构特异性和立体特异性。(4)目标组织特异性特定受体只存在于一定范围的组织细胞中。(5)亲和力与生物活性有关。这是判定全部受体的最重要的依据(6)内源性配体所有受体都必须存在。这里得药物受体必须有内源性配体。28、根据国际药理学联合会(IUPHAC)和药物分类委员会(NC-IUPHAR)的建议，受体在4个主要类别：受体分子4大家族、G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶短链transmembrane受体(NC-iu phar)根据细胞内受体存在的位置，根据受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能和信号传递特性，将其分为细胞膜受体G蛋白结合受体、通道受体、催化受体。细胞内受体：配体依赖性转录因子受体，受体的分类，29，细胞质膜受体根据功能不同，通道受体细胞质膜受体G-蛋白偶联受体催化受体水溶性配体(多肽，生物胺很难通过细胞膜，其受体一般是原生质膜受体)。30、细胞质膜受体，通道性受体通道性受体一般由4至5条肽链组成，每条肽链多次为细胞功能是通过特定离子的瞬时通过控制神经系统反应最快的突触效应，迅速传达兴奋性信号。乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体等。31，G-蛋白偶联受体，G-蛋白偶联受体(G-proteincouplingreceptor)的介导信号转导系统GPCR由单肽链形成的7个螺旋反复穿透细胞膜，形成异种三聚G蛋白偶联物和跨膜段。当外部化学信号作用于相应的目标细胞膜表面时，膜表面的g-蛋白偶联受体分子识别为第七种transmembrane螺旋，并将其特异性结合。受体结合特定的化学信号激活后，作用于膜的G-蛋白。腺苷受体，肾上腺素受体，多巴胺受体，组胺受体，阿片受体等。32、催化受体、催化受体本身具有某种酶活性，其分子结构可分为与配体肽相结合的三部分；Transmembrane区，每个肽链仅transmembrane一次；细胞质内的催化区在配体与受体结合时，激活细胞内催化部位的酶活性，产生以有效几个小时为特征的生物效应。酪氨酸蛋白激酶，尿中亚酸环化酶，蛋白质磷酸酶等以此为主。33、细胞内受体、细胞内受体(配体依赖性转录因子受体)主要存在于细胞质或细胞核中，受体的氨基酸数量400 900是由非常保守的半胱氨酸丰富的配体识别区和70 80个氨基酸残基组成的两个“锌指结构”，34，类固醇受体的共同特征是具有丰富的Cys和锌指结构的DNA结合区(c区)有三个功能区。c端激素结合区(e区)和n端受体调节区(A/B区)。A/B区域具有转录激活结构(其他区域为e区域)，并确定启动子特异性和细胞特异性。也就是说，选择激活其他目标基因，决定激素多样性是很重要的。e区除了激素结合域外，还有与转录激活、受体二聚体和抑制蛋白结合的域。根据位置的不同，也称为“核内/细胞质受体”。其功能是调节细胞内信号传递和基因转录，影响特定蛋白质的合成，发挥广泛的生理效果，以类固醇激素、甲状腺受体等为代表。35，受体结合模式图，drug，receptor，诱导刺激，受体识别器，信号输入，放大器系统，效果，信号，传导放大调节，效应器系统，输出信号，36，受体调节，(1)受体拮抗剂及受体结合后阻止作用剂及其受体结合的作用剂发挥生物学效果的物质，(2)受体激动剂和受体结合产生生物学效果的物质，(3)受体技术利用从器官分离受体在试管中研究药物的技术。37，受体需要具备的特征，1。三维实体的可塑性可以与作用剂agonist(拮抗剂antagonist)快速可逆地结合。三维结构很特殊，但不是绝对的。身体本身具有能与受体特定结合的配体，药物作为其配体的结构类似物，在三维空间结构或电荷分布中满足受体的要求，就能作为其结合，引起兴奋或拮抗作用。38，受体的功能，(1)配体功能的认识和结合，通过高度选择性的立体结构，正确识别和特定互补的内源性或外源性的合集，并将