国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学及相对生物利用度

1/10国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学及相对生物利用度作者范国荣李珍胡晋红石晶沈意翔宋洪杰王卓摘要目的研究国产盐酸西替利嗪片的人体药代动力学和相对生物利用度。方法选择8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色谱法，以紫外229NM为检测波长，测定了单剂量10MG口服国产盐酸西替利嗪片和进口盐酸西替利嗪片在人体内的西替利嗪浓度。结果盐酸西替利嗪的体内动态过程呈一级吸收的二房室开放模型，国产片和进口片的CMAX分别为和NG/ML，TMAX分别为和H，T1/2分别为和H，AUC0分别为和NGH/ML。结论国产盐酸西替利嗪片剂的相对生物利用度为；选择CMAX和AUC0进行三因素方差分析与双单侧T检验，结果表明国产片和进口片两种制剂具有生物等效性。关键词盐酸西替利嗪；药代动力学；生物利用度西替利嗪CETIRIZINE是第一代抗组胺药物羟嗪的活性羧酸衍生物，分子结构中的两性离子特征使其无明显的中枢抑制作用，临床主要用于防治过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹、过敏性哮喘和特异性皮炎等疾病1,2。目前，有关盐酸西替利嗪临床药代动力学资料，国外学者已2/10进行了众多的研究，涉及新生儿、幼儿、儿童、青年、老年及一些临床病例等不同群体37。国内江苏连云港制药厂首先研制了盐酸西替利嗪片，为了评价国产盐酸西替利嗪片在健康人体内的药代动力学和生物利用度，本研究建立了血浆中西替利嗪的反相离子对高效液相色谱测定新方法,并对国产盐酸西替利嗪片CET和进口盐酸西替利嗪片ZYRTEC，仙特敏，ZYR进行了药代动力学和相对生物利用度研究，以三因素方差分析和双单侧T检验评价两种制剂的生物等效性，为临床应用提供实验依据。1材料和方法仪器与试药WATERS高效液相色谱仪WATERS510泵，WATERS486紫外检测器，MAXIMA820色谱工作站。RHEODYNE7125型六通进样阀，配以50L定量管。盐酸西替利嗪标准对照品与CET片规格10MG/片,批号960520均由江苏连云港制药厂提供；ZYR包衣片规格10MG/片,批号96A26/A由比利时UCB公司生产。乙腈、磷酸、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸钠等实验试剂均为国产分析纯，水为重蒸馏水。色谱分离条件分析柱为WATERSNAVAPAKC18150MMMMID,4M色谱柱；流动相为乙腈磷酸二氢钠MOL/L三乙胺5050,PH，内含SDSMOL/L；流速ML/MIN；检测波长229NM；柱温25。3/10血浆样品预处理精密吸取血浆样品ML，置于10ML具塞离心管中，加入PH枸橼酸钠缓冲液ML和乙酸乙酯5ML，涡旋振荡2MIN，3500R/MIN离心5MIN。分取乙酸乙酯层4ML，置于另一10ML具塞离心管中，加磷酸溶液100L反提，3500R/MIN离心5MIN后，吸取磷酸溶液50L进样分析。体内分析方法学评价取健康人空白血浆共6份，精密添加盐酸西替利嗪标准对照品一定量，配制成，NG/ML的盐酸西替利嗪标准血浆样品系列。按血浆样品预处理步骤和RPHPLC测定方法进行操作，以测得的血浆中西替利嗪峰高为纵坐标，相应的浓度C为横坐标，其回归方程为YC，R8。以信噪比S/N2计，血浆样品中西替利嗪最低检测浓度为NG/ML，最低检测限为NG。选择，和NG/ML低、中、高3种不同浓度的盐酸西替利嗪标准血浆样品以考察体内分析方法的回收率和精密度，结果盐酸西替利嗪标准血浆样品萃取回收率70,方法回收率95；日内相对标准差结果色谱行为与典型谱图在本研究建立的血浆样品色谱分离条件下，西替利嗪的保留时间约为MIN，相应的理论塔板数每米约6400。图1为空白血浆和实测血浆样品的典型色谱分离谱图，显然西替利嗪与血浆中的内源性物质4/10之间达到了良好的分离，其色谱峰位处没有其他杂质的干扰。图1血浆样品中西替利嗪的RPHPLC分离谱图FIG1RPHPLCCHROMATOGRAMSAFTERASINGLEORALDOSEOF10MGCETIRIZINEHYDROCHLORIDETABLETABLANKPLASMA；BVOLUNTEERPLASMA人体药代动力学8名健康志愿者单剂量口服10MGCET片和10MGZYR片后体内西替利嗪平均血药浓度时间曲线见图2。结果显示盐酸西替利嗪在健康人体内的药代动力学过程呈一级吸收的二房室开放模型，其中CET片和ZYR片的主要药代动力学参数见表1。图2单剂量口服10MG盐酸西替利嗪片后体内平均血药浓度时间曲线FIG2MEANPLASMACONCENTRATIONTIMECURVEAFTERASINGLEORALDOSEOF10MGCETIRIZINEHYDROCHLORIDETABLETCETTABLET；ZYRTABLET；表1单剂量口服CET片与ZYR片后的药代动力学参数5/10TAB1PHARMACOKINETICPARAMETERSAFTERASINGLEORALDOSEOFCETTABLETANDZYRTABLETPARAMETERCETTABLETZYRTABLETKAT/H118K10T/H1T1/2KAT/HT1/2T/HT1/2T/H95TMAXT/HCMAXB/NGML1AUC0A/NGHML122相对生物利用度与生物等效性评价8名健康志愿者单剂量口服10MGCET片和10MGZYR片后体内西替利嗪AUC0及相对生物利用度比较结果列于表2，其中平均相对生物利用度为。应用新药统计程序NDST对口服CET片和ZYR片后的主要药代动力学参数LNCMAX和LNAUC0进行三因素方差分析,结果表明试验制剂间及交叉周期间无显著性差异P，仅健康个体间存在差异；进一步进行双单侧T检验，结果判定CET片和ZYR片具有生物等效性。6/10表2单剂量口服CET片与ZYR片10MG后的AUC比较与相对生物利用度计算TAB2AUCCOMPARISONANDRELATIVEBIOAVAILABILITYAFTERASINGLEORALDOSEOF10MGCETTABLETANDZYRTABLETNOCETTABLETZYRTABLETRELATIVEBIOAVAILNOPERIODAUC0PERIODAUC0ABILITYA/NGHML1A/NGHML1A128012B123C122521D122787E3561134931F2569129G239612H270112S7/10讨论目前，文献报道盐酸西替利嗪的体内分析方法主要为HPLC法、气相色谱法和高效薄层色谱法68。本实验借鉴文献6中离子对技术，以常用的SDS替代相对稀少的癸烷磺酸钠作为离子对试剂,同时考虑到西替利嗪分子结构中叔氨基团易与固定相表面残留的硅醇基产生离子交换作用，选择三乙胺竞争抑制或掩蔽游离硅醇基的活性，有利于碱性药物峰形对称并缩短保留时间。血浆样品预处理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提两步操作,在保证萃取回收率的前提下,使体内样品提取物色谱分离干扰减少,并在强洗脱流动相条件下使血浆样品中微量西替利嗪组分快速出峰,极大地提高了检测灵敏度。本实验所需血样仅为ML,但最低检测浓度与文献6相当,且为GC体内分析方法7最低检测浓度的1/5。DESAGER等4曾对成人单剂量口服20MG西替利嗪水溶液和儿童单剂量口服5MG西替利嗪水溶液后的药代动力学过程进行了研究，其中成人体内西替利嗪TMAX为H，T1/2为H；而儿童体内西替利嗪TMAX相对延长，可达HP范国荣李珍胡晋红8/10石晶沈意翔宋洪杰王卓参考文献1CAMPOLIRICHARDSDM,BUCKLEYMMT,FITTONACETIRIZINEAREVIEWOFITSPHARMACOLOGICALPROPERTIESANDCLINICALPOTENTIALINALLERGICRHINITIS,POLLENINDUCEDASTHMA,ANDCHRONICURTICARIAJDRUGS,1990,407627812PAGLIARAA，TESTAB，CARRUPTPA,ETALMOLECULARPROPERTIESANDPHARMACOKINETICBEHAVIOROFCETIRIZINE，AZWITTERIONICH1RECEPTORANTAGONISTJJMEDCHEM，1998,418538633SPICAKV，DABI，HULHOVENR，ETALPHARMACOKINETICSANDPHARMACODYNAMICSOFCETIRIZINEININFANTSANDTODDLERSJCLINPHARMACOLTHER，1997，6132533049/10DESAGERJP,DABI,HORSMANSY,ETALAPHARMACOKINETICEVALUATIONOFTHESECONDGENERATIONH1RECEPTORANTAGONISTCETIRIZINEINVERYYOUNGCHILDRENJCLINPHARMACOLTHER，1993,534314355LEFEBVRERA,ROSSEELMT,BERNHEIMJSINGLEDOSEPHARMACOKINETICSOFCETIRIZINEINYOUNGANDELDERLYVOLUNTEERSJINTJCLINPHARMACOLRES,1988,84634706WATSONWTA,SIMONSKJ,CHENXY,ETAPHARMACOKINETICANDPHARMACODYNAMICEVALUATIONINCHILDRENWITHSEASONALALLERGICRHINITISJJALLERGYCLINIMMUNOL，1989,844574647HORSMANSY,DESAGERJP,HULHOVENR,ETALSINGLEDOSEPHARMACOKINETICSOFCETIRIZINEINPATIENTSWITHCHRONICLIVERDISE