读书报告临床

读书报告临床关于非静脉曲张性上消化道出血治疗文献的读书报告随机对照试验、META分析、传统文献综述、PUBMED摘要第二临床医学院上消化道出血是消化科常见的疾病，急性糜烂出血性胃炎、食管胃底静脉曲张破裂出血、胃癌是上消化道出血最常见的原因，食管、胃、十二指肠、胆道等方面的疾病均有可能造成出血现象。呕血和黑便是其特征性的临床表现，如果出血量较大时即有可能造成周围循环衰竭，严重的会出现休克。本次报告主要就非静脉曲张性上消化道出血展开，非静脉曲张性上消化道出血包括消化道黏膜炎症、溃疡、肿瘤、肝硬化门脉高压性胃病等，是常见的急症，若大量出血，血容量急剧减少可引起急性周围循环衰竭，病死率高达81371，近十几年来，由于急诊内镜等检查手段的发展，对出血部位和病因一般能迅速作出诊断1。目前临床上采用以下方法治疗药物治疗三腔气囊管压迫止血纤维内镜直视下止血手术治疗。其中药物治疗为主要的治疗方式2，临床上以抑制胃酸分泌的药进行治疗较为多见，如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。本次报告选取“张茶丽，于红刚的奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张上消化道出血的META分析”、“李元学的质子泵抑制剂治疗上消化道出血的临床效果分析”随机对照试验、“王拱辰，王萍的上消化道出血的治疗进展”综述、以及PUBMED上有关上消化道出血的摘要，通过这些文献资料阐明我对上消化道出血治疗的观点。一主要内容1RCTRCT是采用随机分配方法将符合要求的研究对象分配到试验组或对照组，分别接受相应的试验措施和对照措施，在一致的条件下或环境里同步进行研究并观察试验效应，再用客观的效应指标测量和评价试验结果的试验设计。本文选取的RCT是运用随机数字表法将患者试验组与对照组，对采用口服质子泵抑制剂雷贝拉唑治疗上消化道出血，并与H2受体拮抗剂西咪替丁比较，结果表明，口服雷贝拉唑的治疗效果明显高于西咪替丁，再出血率较低，且无严重不良反应。在同等治疗条件下，雷贝拉唑治疗上消化道出血的临床效果较西咪替丁显著，可明显抑制再出血的发生，无严重不良反应，值得临床推广应用。2META分析META分析师对相同主题的一组同质性符合要求的文学量化分析。以统一主题的多项独立研究的结果为研究对象，在严格设计的基础上，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行客观、系统、定量的综合分析。本文运用META分析方法系统评价奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张上消化道出血的有效性。合并分析结果Z79，P000001，OR789，95CI435，1433，表明奥曲肽联合质子泵抑制剂比单用质子泵抑制剂有效。同时META分析也具有不能纳入全部的相关研究、不能提取全部相关数据和存在发表偏移等局限性，而本文研究中的局限性纳入的研究均为小样本随机对照研究，无多中心大样本研究。其中5个研究未提及随机化的方法，同时所有均未提及是否采用盲法，也未提及退出和随访情况和分配隐藏及意向治疗的分析，因此总体方法学质量低下，存在选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚等研究以显效、有效及无效等作为指标报道总有效率，但所采用的疗效判断标准并不完全一致，并且在治疗过程中，所用的药物并非同一批号以及剂量和疗程存在一定的差异。因此各研究存在一定的临床异质性，其可能影响到结果的分析。纳入研究均为中文文献，无1篇英文文献，虽然这样更能代表中国人本身的发病特点，更有实际指导意义，但仍存在一定的选择偏倚，同时纳入的研究中缺乏灰色文献，因此存在发表偏倚纳入的个研究中仅有1个研究报道其不良反应，并且其中若存在病例死亡也未报道其死亡的原因，所以对于其药物的安全性不能正确地做出准确地评价。文献提及了消化道出血的病因，但统计止血率时未根据病因分类。1因此，设计合理、严密的META分析文章能对证据进行更客观的评价，对效应指标进行更精确、客观的评价，并能解释不同研究结果之间的异质性。3传统文献综述传统文献综述有作者根据特定目的和需要或兴趣，围绕某一题目收集相关医学文献，采用定性分析方法，结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论，分析和评价论文的研究目的、方法、结果、结论和观点等，总结成文，可为某一领域或专业提供大量新知识和新信息，以便读者在较短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，解决临床实践中遇到的问题。上消化道出血除了需要全面的和专业的治疗外还需要早期并且适当的评估、分类和复苏来使病人的预后最佳化。肾上腺素加上内镜治疗已经证明优于单独使用肾上腺素的方法。确认是否有幽门螺杆菌感染，一旦检测出阳性即可进行治疗。对于非静脉曲张出血的高危病人，合适的持续的治疗对允许黏膜愈合和预防再出血是非常重要的。门脉高压引起静脉曲张出血或者门脉高压胃病出血。少于三分之一的门脉高压合并静脉曲张的病人将会发展成急性出血。然而这些病变引起出血占明显的消化道出血的，达到的住院死亡率。如果不治疗，在住院期间的病人会出现再出血。当病人患有肝硬化合并消化道出血时，应当对病人进行复苏并给予奥曲肽或者其他血管活性药物。内镜检查可以诊断出血来源，并且而提供内镜下治疗。当前对静脉曲张出血的可行治疗可对大多数病人止血3。传统文献综述通常未尝试找到所有相关文献，未说明纳入或排除相关研究的原因，未考虑研究方法或研究质量的差异和不区别研究的方法学质量。4PUBMED摘要PUBMED数据库具有以下特点1信息资源丰富。2信息质量高、更新速度快。3主题加工规范和数据挖掘技术的应用4强大的链接功能5检索方式灵活多样。掌握PUBMED的使用是作为一个医学生必备的技能，它能帮助我们更快速更全面的掌握最新的研究报告，但是由于它主要是英语，我们阅读起来具有一定的困难，语言障碍正是我们需要克服的。二感想1RCT本文探讨质子泵抑制剂雷贝拉唑治疗上消化道出血的临床效果，运用随机数字表法进行随机分组，对研究对象进行了随机分组，将160例患者按照随机数字表法分为观察组和对照组各80例，观察组男45例，女35例；胃溃疡40例，十二指肠溃疡29例，复合性溃疡4例，急性胃黏膜病变7例；其中呕血1例，黑便41例，便血3例，呕血黑便18例，呕血便血3例，嗜酒40例，吸烟35例，使用过非甾体抗炎药9例。对照组男4例，女34例；年胃溃疡39例，十二指肠溃疡28例，复合性溃疡4例，急性胃黏膜病变9例；其中呕血14例，黑便42例，便血3例，呕血黑便19例，呕血便血3例，嗜酒41例，吸烟38例，使用过非甾体抗炎药7例。；本文未明确说明说明是否实施了分配方案，分配方案隐藏是为了防止研究人员在纳入患者是产生选择性偏移；本文对患者有一定的排除标准胃癌、胃手术或迷走神经切断手术史者；食管胃底静脉曲张破裂出血者；治疗期间大出血需手术者；妊娠、严重肝病患者；高血压、血液病患者。两组患者的性别、年龄、临床表现等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。这些使得试验组和对照组的基线具有可比性，本文未说明是否进行了盲法，易造成监测偏移。RCT的特点是随机分配和设定对照组，它可以有效防止选择性偏移，试验组和对照组的极限可比性好，有标准化的治疗措施和判效标准，因此研究结果真实可靠，缺点是研究费时费力，同时由于其严格的纳入标准和排除标准导致研究对象的代表性和外延性存在局限性。2META分析确定系统评价题目，本文系统评价奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张上消化道出血的有效性。检索文献，系统全面的手机所有相关文献资料是系统评价与传统文献综述的重要区别之一，可减少检索文献的代表性不够而影响公正、全面评估敢于措施疗效和安全性。本文通过计算机检索COCHRANELIRARY、PUBMED、万方数据库，检索时间从建库至今，文种限中英文，初检获得文献325篇。但对灰色文献、专业杂志、已发表文献的参考文献、学术报告、会议论文等的检索收集较少，易造成发表偏移。筛选文献本文初检获得文献325篇，通过阅读题目和摘要，剔除282篇，再阅读全文，通过排除标准如其无明确诊断标准及在治疗过程中使用了影响实验结果的药物等剔除37篇，最终纳入篇文献。作者未制作相应的文献筛选流程图，入选的6篇文献均为中文文献，有一定的选择偏移，作者的筛选上对是否采取了盲法不限，对试验组与对照组的干预措施和对照措施并未详细阐述，干预措施试验组给予醋酸奥曲肽注射液及质子泵抑酸制剂奥美拉唑或泮托拉唑，给药途径为静脉注射或静脉点滴对照组单用质子泵抑酸制剂。具体用药的剂量是否一致等不明。评价文献质量本文纳入的研究均为小样本随机对照研究，无多中心大样本研究。其中5个研究未提及随机化的方法，同时所有均未提及是否采用盲法，也未提及退出和随访情况和分配隐藏及意向治疗的分析，因此总体方法学质量低下，存在选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚等研究以显效、有效及无效等作为指标报道总有效率，但所采用的疗效判断标准并不完全一致，并且在治疗过程中，所用的药物并非同一批号以及剂量和疗程存在一定的差异。因此各研究存在一定的临床异质性，其可能影响到结果的分析。提取数据作者制作了数据提取表，保证了重要、有意义的信息和数据不被遗漏，比较清楚。分析和报告结果，研究比较了奥曲肽联合质子泵抑酸制剂与单用质子泵抑酸制剂治疗非静脉曲张性上消化道出血总有效率，各个研究之间无统计学异质性P094，I20，故采用固定效应模型进行META分析。合并分析结果Z79，P000001，OR789，95CI435，1433，表明其两种疗法存在统计学意义，即奥曲肽联合质子泵抑制剂比单用质子泵抑制剂有效，且效果明显。但其漏斗图宽度较宽，表面其精度较低。总结解释结果，作者对证据的总体质量，适用性以及局限性方面均作了解释，帮助读者进行正确的算则和应用，为进一步研究指明方向。3传统文献综述本文针对上消化道出血的治疗进展展开论述，涉及多个方面，与META分析不同，META分析为集中研究某一具体临床问题的某一方面，因而具有相当的深度。本文涉及上消化道出血一般急救治疗、补充血容量，纠正酸碱平衡失调、抗酸药物的应用抑制胃酸分泌、止血、内镜检查后的药物疗法、介入治疗和手术治疗等方面，范围较广，但未说明纳入和排除相关研究的原因，有潜在偏移存在，同样也未考虑研究方法或研究质量的差异，因此，传统文献综述有助于广泛了解某一疾病的全貌。综上所述，通过阅读不同的文献，个人认为，在出血量较大时应立即采取急救措施，积极补充血容量，采取奥曲肽联合质子泵抑制剂静脉注射治疗，采取内镜止血，当内镜止血不成功时可选介入治疗。在临床上我们因根据病人的实际情况，制定最优方案，使患者满意。三总结全球每年发表数百万篇医学文献，内容包罗万象，质量良莠不齐，要在浩如烟海的文献综述迅速准确获取自己最需要的信息，不仅需要全面的文献检索能力和扎实的阅读功底，更需要卫生研究人员提供系统、明确、易读易用的证据产品。1META分析用统计合并的方法对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行比较和综合分析的研究方法。从广义来说，META分析就是系统评价的一种,用定量综合的方法对资料进行了统计学处理的系统评价就称为META分析。目前，国外文献常常将系统评价与META分析交叉使用。也是最高级别的循证证据之一。2随机对照试验采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，接受相应的试验措施，在一致的条件或环境下同步进行研究和观察，并用客观的指标，对结果进行测量或评价。主要用于临床治疗或预防性研究，用于探讨某一新药或治疗措施与传统、有效的治疗或安慰剂比较，是否提高或有效。单个大样本的RCT结果是临床治疗问题的二级证据，也是系统评价和META分析的最主要分析的证据来源。3一般综述是一种定性描述的研究方法，根据作者对某领域基础理论的认识和相关学科的了解，回顾分析该领域某段时期的研究文献，评价研究结果的价值和意义，发现存在的问题，为将来的研究方向提出建议，使读者能在短时间内了解该领域研究的历史、现状和发展趋势。根据自己的需要选择适当的研究证据，明确阅读目的，熟悉文献的基本结构，选择性的阅读文献，去粗取精，达到高效阅读医学文献的目的，在根据文献的真实性、重要性和适用性等方面评估文献资料，切不可盲目套用文献的结论。四参考文献1张茶丽,于红刚奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张上消化道出血的META分析J胃肠病学和肝病学杂志,2012,2165285322李岩上消化道出血的药物治疗J中国实用内科学杂志，2008，2831671683王拱辰,王萍上消化道出血的治疗进展J中国冶金工业医学杂志,2013,302143146一、2012APR107450720QUIZ521DOI101038/AJG2011474EPUB2012JAN31PROTONPUMPINHIBITORSVSHISTAMINE2RECEPTORANTAGONISTSFORSTRESSRELATEDMUCOSALBLEEDINGPROPHYLAXISINCRITICALLYILLPATIENTSAMETAANALYSIS1,ABSTRACTOBJECTIVESH2RECEPTORANTAGONISTSH2RAHAVEBEENSHOWNTOREDUCESTRESSRELATEDMUCOSALBLEEDINGSRMB,YETRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSASSESSINGPROTONPUMPINHIBITORSPPISHAVEYIELDEDCONFLICTINGRESULTSTHEOBJECTIVEOFTHISSTUDYWASTOEVALUATETHEEFFICACYOFPPISVSH2RASINTHEPROPHYLAXISOFSRMBINCRITICALLYILLADULTSWITHRISKFACTORSFORBLEEDINGMETHODSTAILOREDLITERATURESEARCHESOFTHEPASTFOURDECADESWERECONDUCTEDOUTCOMESMEASUREDWERETHEDECREASESINRATESOFCLINICALLYSIGNIFICANTBLEEDINGB,PRIMARYOUTCOMEOFTHEMETAANALYSIS,NOSOCOMIALPNEUMONIAP,ANDMORTALITYMSECONDARYOUTCOMESSTUDYHETEROGENEITYWASSOUGHTANDQUANTIFIEDRESULTSAREREPORTEDASODDRATIOSORSWITH95CONFIDENCEINTERVALSCISRESULTSEIGHTFULLYPUBLISHEDRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSANDFIVEABSTRACTSMETTHEINCLUSIONCRITERIAPROPHYLACTICPPIADMINISTRATIONSIGNIFICANTLYDECREASEDTHEINCIDENCEOFBLEEDINGN1,587PATIENTS,OR03095CI017054,NUMBERNEEDEDTOTREAT3995CI21303WITHNOOBSERVEDSTATISTICALHETEROGENEITYAMONGTHERELEVANTCOMPARISONSP093,I200NOSTATISTICALDIFFERENCESWERENOTEDFORTHEDEVELOPMENTOFNOSOCOMIALPNEUMONIAN7,N1,017PATIENTS,OR10595CI069162ORMORTALITYN8,N1,260PATIENTS,OR11995CI084168ORANDNOHETEROGENEITYWASFOUNDFOREITHERP085,I200,ANDP096,I20,RESPECTIVELYCONCLUSIONSINCRITICALLYILLPATIENTSATRISKFORTHEDEVELOPMENTOFSRMB,PPIPROPHYLAXISSIGNIFICANTLYDECREASEDRATESOFCLINICALLYSIGNIFICANTBLEEDINGCOMPAREDWITHH2RA,WITHOUTAFFECTINGTHEDEVELOPMENTOFNOSOCOMIALPNEUMONIAORMORTALITYRATESTHEMAGNITUDEOFTHEBENEFICIALEFFECT,ANDITSCLINICALRELEVANCE,NOWREQUIRESFURTHERCHARACTERIZATIONUSINGCOSTEFFECTIVENESSANALYSISCONSIDERINGTHEINCIDENCEOFSTRESSRELATEDMUCOSALDISEASERELATEDBLEEDING二、转载于WWWCNBOTHWINCOM博威范文网读书报告临床2013MAR48328594DOI103109/003655212012758764EPUB2013JAN8医护一体化责任制合作模式对提高护士综合护理能力的影响中华现代护理杂志2014/9/16第20卷26期赵凤军赵秀荣山东省聊城市人民医院血液科规范了从“入院时住院期间出院后”的一套完整的医护合作流程入院时主管医生与责任护士共同迎接患者；住院期间互动式交接班，各种评估、查房、疑难病例讨论、不良事件管理；出院后医护进行患者出院随访及复查等；我院在所有日光室内设置了电视，健康教育报栏及宣传册，提供了医护患活动的平台，也为患者提供了互助式优质服务，满足患者及家属的切身需求等。实施医护一体化责任制护理模式，使医生、护士、患者三方间关系和谐，既减少了护理纠纷，保障了患者安全，又提高了医生、护士、患者满意度，增加了病房融洽地工作氛围，提高了高年资护理人员的信心，为低年资护理人员的成长，实施医护责任制护理模式必须得到上级领导的支持和理解。此模式仍存在不足之处，可深层次挖掘模式的展现形式，为临床医疗、护理奠定基础。BAGGS等认为医护合作是医生和护士通过公开讨论，共同解决问题和制定决策，并共同承担对患者实施治疗和护理责任的过程。美国护士协会将其定义为医护之间的一种可靠的合作过程，即在医护双方都能认可和接受各自行为和责任的范围内，保护双方的利益和实现共同目标。经过2012年56月小样预调查结果显示，90以上的医护人员均有“医护一体化”的意识和认知，迫切希望能够充分发挥医护合作的精神，通过医护合作，最终达到患者满意。虽然目前医护合作得话题已被学术界广泛讨论，但尚未有一个明确的医护合作流程。医护合作实施方法1入院时医护合作患者入住本科时，主治医生和责任护士一起迎接患者。共同到床边了解患者的既往史、家族史、入院前的治疗、疾病症状、入院原因、心理状况等，获取患者主诉作为第一手资料，一同进行听诊、触诊、护理评估等体格检查，医护双方均可获得各自采取的信息，而后进行讨论，医护共同制定治疗护理方案。2住院期间医护合作A互动式医护晨间交班方式病危、转科、新入、手术、死亡患者，采取“一问一答”模式，由各自管床医生、责任护士主动提出自己所管患者目前存在及潜在的问题，由当班值夜班医生来回答，通过头脑风暴来互相刺激、补充、完善。通过此模式的长期执行，成为让年轻医护人员提升最快的途径之一。年轻护理人员从中可以系统学到专业、专科知识，年资高的护理人员也能在掌握现有知识的基础上，从诊断、治疗、用药、护理等拓宽学界，更好地为年轻护理人员做好传帮带的作用。B入院、住院评估、跌倒坠床及压疮评估通过以上各项评估，主动、正确了解患者的相关信息，并及时将结果向主治医生汇报，与其进行讨论，采取相应的预防措施避免和减少并发症的发生。C排班模式的改变采取病房、组长、组员固定制，每个治疗组均配备2名责任护士，其中一名为高年资N3、N2级护士，另一位为低年资护士。本组责任护士负责本组内所有治疗、护理操作，并参与晨间查房、疑难病例讨论，不良事件管理工作。D医护参与疑难病例讨论分两种情况护理疑难病例相关护理专家会诊、同时本组主治医师参与，共同讨论、分析患者出现的问题，从多个角度展开讨论，真正实现多学科医护合作的目的医疗组疑难病例相关科室医师会诊，责任护士参与其中，找出原因，促进患者早日康复E医护共同查房每组责任组长和医师共同查房，医师提出患者的相关问题，处理措施，组长及时记录，而后与本组讨论、分析、学习、改进，达到全面了解病情，体现专业性，赢得医生的信任。F医护配合共同完成有创操作责任护士与主管医生共同完成有术前、术后指导、术中配合。G医护共同解决重要护理问题患者的营养、静脉炎的处理3出院后的医护合作出院时由专人负责将患者住院期间的饮食、卧位、生化指标、治疗方法、入院时间、出院时间、出院带药、联系电话等录入电子档案。由医护人员共同制定出符合患者的出院后用药、饮食、健康宣教等内容，并将其内容转变为通俗易懂的语言且在出院后3D内以短信的形式发至患者手机。出院7D左右由各组的主管医生和责任护士一起以电话随访或登门拜访。并在获得患者同意的情况下，将随访内容进行当场录音，记下重要的口述信息，而后将疑难问题进行重点分析、讨论，给予解决，真正实现早预防的目的。结果医护一体化责任制护理模式提高了护士床边综合护理能力，通过护士参与医生规范化查体，可以帮助护士深入理解和巩固护理评估的相关理论知识，提高护士床边综合能力，尤其是对患者突发病情变化、急危重症、紧急救治的护理能力。通过与医生的合作，能够更好地了解患者病情、病因、发病机制、病情演变、合理用药、各项检查等，有针对性地提出护理问题及关键点，针对现存及潜在的护理问题制定出合理的护理计划及护理措施，同时拓宽护理的视野，丰富了医学常识，巩固了理论知识，实现了向边缘学科发展的可能，为成为专科护士，奠定了坚实的基础。医护一体化责任制护理模式更好地增进医护合作；学科间的合作和互相支持是发展趋势。该模式不仅得到了医护人员的认可，且建立在互相信任的基础上，能大力提高医护合作效果，使医护关系逐渐成为并列、互补的协作关系。该模式有利于深化优质护理服务护理人员秉承“以患者为中心，关心、关爱患者，患者需求至上”的核心理念，力求为患者提供全面、全程、专业化的优质护理服务，同时落实一系列优质护理服务相关政策、制度、措施，在落实基础护理的同时努力发展专科护理。医护一体化责任制护理模式有利于提高护理服务效率，提升护理服务水平。通过实施一体化护理模式后，护士从医疗的角度，储备临床诊断、用药、不良反应、评估患者的知识。同时医护之间密切联系、信息交换、沟通交流、相互协作、共同完成预期目标。发挥团队作用，主动参与医疗护理。THECONSENSUSMOLECULARSUBTYPESOFCOLORECTALCANCER结直肠癌的分子亚型的共识ABSTRACT目前为止的结直肠癌分类都是以基因表达为基础的，为了解决这种分类方式带来的一些矛盾，本研究由多国专家共同完成，将许多不同的结直肠癌研究数据汇集到一起获得了世界上最大的结直肠癌数据集，幵根据这些数据对结直肠癌迚行了分型，得到四个分子亚型，分别是CMS1MICROSATELLITEINSTABILITYIMMUNE,14，特点为高度突变性，微卫星不稳定性以及具有很强的免疫激活效应CMS2CANONICAL,37,特点为上皮性质及显著的WNT和MYC信号通路激活效应CMS3METABOLIC,13,特点为上皮性及具有明显的代谢失调性状CMS4MESENCHYMAL,23,特点为间叶性，具有显著的转录生长因子激活效应以及侵袭性和血管生成活性。还有13可能属于过渡类型和非均质性类型。本研究为结直肠癌未来的临床分型及以分型为基础的靶向治疗措施提供了基础。INTRODUCTION以基因表达为基础的疾病分型一直以来都被普遍认可，但是随着相关技术的发展及普遍应用，这种分型因其存在的某些矛盾因素在临床应用上越来越受限。本研究开发了一种新型的分型框架模式应用于阐释结直肠癌本质的分型上。以基因表达为基础的结直肠癌分型仅仅阐释了一些表面上的相似性，比如以MSIMICROSATELLITEINSTABILITY为特征或者以间叶细胞性基因高表达为特征的分型，但其未能在其他亚型之间达到一致性。本研究由多国专家组成的CRC分型联盟通过结合各种参数开发的数学算法对结直肠癌迚行分型，幵且描述各亚型的关键生物学特征，整合和比较所有可用的数据资源，其中包括了许多如基因突变、基因活性、免疫系统激活、细胞代谢、癌细胞类型以及向周围组织侵袭能力的分子学和临床数据，来评估这样的亚型分配与临床及患者预后是否相关。RESULTS该项研究整合了世界范围内4151名结直肠癌病人的数据，幵根据这些数据对结直肠癌亚型迚行了分型图中的1123713，属于过渡类型和非均质性类型。CMS1高度突变性但体细胞拷贝数改变SCNAS）率低，该型包含绝大多数MSI类型的CRC，幵且此类型DNA损伤修复蛋白过表达，显示广泛的甲基化状态。而CMS2、CMS3、CMS4呈现出较高的染色体不稳定性；免疫渗透扩散相关基因表达的增加，主要是TH1以及细胞毒性T细胞的渗透及激活，且伴随着较强免疫逃逸通路的激活效应。免疫反应蛋白表达增加。CMS2更频繁的致癌基因拷贝数增加和肿瘤抑癌基因拷贝数损失；呈现出上皮性分化以及WNT和MYC下游靶点的高度上调；显示出MIR1792基因簇的上调。CMS3属于经典型结直肠癌，更低的体细胞拷贝数改变SCNAS），30该类型呈高度突变性，较高CPG岛甲基化表型的低表达。CMS4体细胞拷贝数改变SCNAS）率高，上皮细胞向间充质细胞转化EMT）有关基因的明显上调，转化生长因子信号、血管生成、基质重塑和补体介导的炎症系统等的激活以及细胞外基质的过表达。与间质浸润、间充质活性、补体激活途径有关蛋白的过表达；MIR200家族的明显下调。CLINICALANDPROGNOSTICASSOCIATIONSOFTHECMSSE,RELAPSEFREESURVIVALFSURVIVALAFTERRELAPSEGTHEHRAND95CONFIDENCEINTERVALSCIFORSIGNIFICANTPAIRWISECOMPARISONS1、ASSOCIATIONSBETWEENTHECMSGROUPSANDCLINICALVARIABLESCMS1TUMORSWEREFREQUENTLYDIAGNOSEDINFEMALESWITHRIGHTSIDEDLESIONSANDPRESENTEDWITHHIGHERHISTOPATHOLOGICALGRADECMS2TUMORSWEREMAINLYLEFTSIDEDCMS4TUMORSTENDEDTOBEDIAGNOSEDATMOREADVANCEDSTAGESIIIANDIV）2、ASSOCIATIONSBETWEENTHECMSGROUPSANDOUTCOMECMS1HADAVERYPOORSURVIVALRATEAFTERRELAPSECMS2SUPERIORSURVIVALRATESAFTERRELAPSEWITHALARGERPROPORTIONOFLONGTERMSURVIVORSCMS4RESULTEDINWORSEOVERALLSURVIVALANDWORSERELAPSEFREESURVIVALDISCUSSIONHER2阳性炎性乳腺癌的靶向治疗进展姓名袁建梅学号2013110935轮转科室肿瘤内科指导教师石学军摘要原癌基因人类表皮生长因子受体2HER2阳性炎性乳腺癌是指HER2过表达或扩增的炎性乳腺癌临床上以乳房表面皮肤呈炎性改变而没有溃疡形成局部及全身快速进展为特点，表现出更高的侵袭性尽管炎性乳腺癌预后差，但新辅助化疗手术及放疗等多学科综合治疗，尤其是分子靶向治疗显著改变了本病的自然进程本文就近年来HER2阳性炎性乳腺癌的分子靶向治疗进展作一综述关键词HER2炎性乳腺癌分子靶向治疗ABSTRACTHUMANEPIDERMALGROWTHFACTORRECEPTOR2HER2POSITIVEINFLAMMATORYBREASTCANCERISAVERYAGGRESSIVETYPEOFINFLAMMATORYBREASTCANCERIBCWITHHER2OVEREXPRESSIONORAMPLIFIEDCLINICALLY，SUCHCANCERISMOREAGGRESSIVEANDCHARACTERIZEDBYRAPIDLOCALANDSYSTEMICPROGRESSIONANDOVERLYINGSKININFLAMMATIONORDISCOLORATIONWITHOUTULCERATIONWITHPOORPROGNOSIS，BUT，COMBINATIONSOFNEOADJUVANTSYSTEMICCHEMOTHERAPY，SURGERYANDRADIATIONTHERAPY，ESPECIALLYMOLECULARTARGETEDTHERAPYCANDRASTICALLYALTERTHENATURALCOURSEOFTHISDISEASETHISARTICLEREVIEWSTHEPROGRESSINMOLECULARTARGETEDTHERAPYFORHER2POSITIVEIBCINRECENTYEARSKEYWORDSHER2INFLAMMATORYBREASTCANCERMOLECULARTARGETEDTHERAPY炎性乳腺癌是非常少见的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌患者的25，由于具有高侵袭性高转移及复发率低无病生存率等特点，使其在临床上十分棘手12尽管炎性乳腺癌的影像学和病理学研究有了较大进展，但其诊疗现状仍不容乐观34炎性乳腺癌具有独特的临床表现，虽然在皮肤活检中癌栓并不常见，但大多数病例真皮淋巴管内有广泛的癌细胞浸润5至今，尚没有明确诊断炎性乳腺癌的分子或病理学标准，因此其诊断在很大程度上依靠临床特征临床标准对炎性乳腺癌的诊断非常重要6，典型的临床表现为乳房体积增大皮肤红肿皮温升高和皮肤水肿，呈橘皮样变最初主要表现在乳房下半部，最终至少累及三分之一的乳房皮肤乳房触痛和疼痛，某些病例可触及界限不清的包块以局部和全身快速进展和皮肤炎症或变色而没有溃疡形成为特征7炎性乳腺癌病理学特征倾向于表现为高级别的导管癌，在覆盖乳房的表皮乳头状和网状真皮层内淋巴管存在大量的肿瘤栓子，大多数炎性乳腺癌为雌激素及孕激素受体阴性，E钙粘蛋白高表达，表现出高度的侵袭性，约33的病例为三阴性乳腺癌1，约40左右的患者原癌基因人类表皮生长因子受体2HER2过表达或基因扩增3，8DAWOOD等9研究发现，相对于三阴性炎性乳腺癌，HER2阳性患者死亡风险较低，5年生存率约为3010炎性乳腺癌新辅助化疗是一线治疗，以蒽环类和紫杉烷类为基础的全身化疗方案为标准方案12，近年来，炎性乳腺癌的分子靶向治疗引人瞩目，多种药物和策略应用于该病的研究3，如曲妥珠单抗拉帕替尼贝伐珠单抗和SEMAXANIB以及法尼酰基转移酶抑制剂替比法尼11E钙粘蛋白47临床肿瘤学杂志2013年1月第18卷第1期CHINESECLINICALONCOLOGY，JAN2013，VOL18，NO1在炎性乳腺癌中高表达，E钙粘蛋白与肿瘤进展和上皮间质转化相关，而EIF4G1基因在炎性乳腺癌中较常见，其为真核生物翻译启动因子4的靶基因，与E钙粘蛋白在炎性乳腺癌中的作用有关，这些都可能成为分子治疗的靶点1213尤其是HER2阳性炎性乳腺癌标准化疗方案与贝伐珠单抗曲妥珠单抗PERTUZUMAB或拉帕替尼等联用可以使患者获益3，9，141以血管内皮生长因子VEGF为治疗靶点的治疗策略HER2阳性乳腺癌患者可能从贝伐珠单抗治疗中获益，研究证实HER2信号的增强和对下游的刺激作用会增加VEGF的表达，大量血管生成内皮细胞增殖和VEGF表达增加为特征15，尤其在炎性乳腺癌中，肿瘤间质中VEGFA高表达并且提示预后较差16单药贝伐珠单抗对炎性乳腺癌患者肿瘤和间质区室有显著抑制作用17BEVERLY2研究18评价了以蒽环类和紫杉烷类为基础化疗方案联合贝伐珠单抗在原发局限性HER2阳性炎性乳腺癌患者中的疗效在该试验中，52例HER2阳性乳腺癌患者进行了4个周期CEF方案化疗环磷酰胺表柔比星氟尿嘧啶，序贯4个周期多西他赛化疗CEF方案使用的同时联合贝伐珠单抗15MG/KG，每3周使用1次，紫杉类给药时给予曲妥珠单抗若超过40的患者达到病理缓解PCR，该方案被认定有效结果显示，33例获PCR，45，95CI494775尽管不是随机试验，但仍提示联用贝伐珠单抗可以增加HER2阳性乳腺癌的PCR该方案使用了3个有心脏毒性的药物，尤其是贝伐珠单抗多项研究证实，在乳腺癌患者中，贝伐珠单抗有明显的心脏毒性9再联合有心脏毒性的曲妥珠单抗和蒽环类药物，使得BEVERLY2研究特别值得关注该研究中有4例患者出现左心衰，其中有2例达到NYHA2级，8的心力衰竭发生率高于既往贝伐珠单抗在乳腺癌中应用的报道1920因此，很少有研究将蒽环类药物和贝伐珠单抗联合使用20尽管这些心脏毒性是可逆的，但是近10的患者出现严重的心脏毒性，因此在患者治疗期间及治疗后均须监测心脏毒性，临床医师均需加以关注2以HER2为治疗靶点的治疗策略。21曲妥珠单抗DAWOOD等9研究发现，相对于三阴性炎性乳腺癌，未使用曲妥珠单抗时，二者的无复发生存率RFS无明显差异，而复发后联合曲妥珠单抗化疗的HER2阳性炎性乳腺癌，死亡风险明显降低HR056，HER2表达是炎性乳腺癌患者的重要生存预测指标曲妥珠单抗单药治疗的疗效明确，该药可加强对HER2阳性转移或早期可手术切除乳腺癌的化疗效果，因此推荐该药单用或联合化疗用于早期可手术切除和转移性HER2阳性乳腺癌的治疗NOAH试验21入组了225例HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，分为曲妥珠单抗治疗1年新辅助治疗辅助治疗联合新辅助化疗药物包括阿霉素紫杉醇环磷酰胺甲氨蝶呤和氟尿嘧啶组N117和单纯新辅助化疗组N118，中位随访32年后，联合曲妥珠单抗组的无事件生存率为71，而单纯化疗组为56，联合曲妥珠单抗组复发进展或死亡风险降低了41HR059，95CI038090，P0013曲妥珠单抗组的PCR显著高于单纯化疗组385VS195该研究显示，在治疗HER2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌方面，与单纯化疗相比，在所有受试亚组中均观察到联合曲妥珠单抗的治疗优势，其中炎性乳腺癌亚组患者从曲妥珠单抗治疗中获益最明显22小分子化合物拉帕替尼是一种针对表皮生长因子受体EGFR和HER2的小分子双重酪氨酸激酶抑制剂，在炎性乳腺癌中疗效明确，并具有避免潜在的药物动力学相互作用的优点22既往研究初步证实，拉帕替尼可以使HER2阳性炎性乳腺癌患者临床获益23EGF103009研究22入组12例18岁及以上复发或难治HER2阳性炎性乳腺癌患者，每例口服拉帕替尼1500MG/D直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应结果显示，无1例获完全缓解，49例获部分缓解PR，PR率为3995CI3048，中位缓解期为209周95CI127321周，对拉帕替尼治疗有效患者的中位生存期OS为184个月95CI128264个月，而无效者为84个月95CI5994个月而且，前期使用曲妥珠单抗治疗似乎并没有降低拉帕替尼的疗效尽管这是一个非随机对照非盲的期临床试验，但是仍然提示拉帕替尼单药是复发或难治的HER2阳性炎性乳腺癌潜在的有效治疗手段BOUSSEN等24的研究进一步显示口服单药拉帕替尼14天后使用紫杉醇化疗12周可以使HER2阳性炎性乳腺癌患者临床获益目前，MDANDERSON肿瘤中心正在进行一项针对HER2阳性炎性乳腺癌新辅助治疗的期临床试验，以评价拉帕替尼联合化疗的疗效2523联合应用两个靶向HER2的药物最近两项针对HER2阳性乳腺癌的研究取得了令人鼓舞的结果，在NEOALTTO研究26中，来自23个国家的直径超过2CM的早期HER2阳性女性乳腺癌患者随机分为拉帕替尼组N154，1500MG/D曲妥珠单抗组N149，首剂4MG/KG，之后每周2MG/KG和两药联合组N152，拉帕替尼1000MG/D，曲妥珠单抗使用同单药组，治疗周后加用紫杉醇新辅助化疗每周80MG/M212周结果显示，联合组PCR为51395CI431535，高于曲妥珠单抗组的29595CI224375，差异有统计学意义P00001，而曲妥珠单抗组与拉帕替尼组之间PCR的差异无统计学意义P034研究中未出现严重的心脏毒性反应，联合组及拉帕替尼组的腹泻率高于曲妥珠单抗组NEOSPHERE研究27将来自多中心的417例局部晚期炎性乳腺癌或早期HER2阳性乳腺癌患者随机分为4组接受新辅助治疗A组曲妥珠单抗多西他赛B组PERTUZUMAB曲妥57临床肿瘤学杂志2013年1月第18卷第1期CHINESECLINICALONCOLOGY，JAN2013，VOL18，NO1珠单抗多西他赛C组PERTUZUMAB曲妥珠单抗和D组PERTUZUMAB多西他赛，结果显示，4组的PCR分别为290458168和240，4组均未出现严重的心脏毒性，较严重的毒副反应为中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热或白细胞减少上述研究提示联合应用两个靶向HER2的药物可以显著提高HER2阳性乳腺癌的PCR一项针对转移性HER2阳性乳腺癌的研究显示，联合应用两个靶向HER2的药物取得了更长的无进展生存期，安慰剂曲妥珠单抗多西他赛对照组的中位无进展生存期为124个月，而PERTUZUMAB曲妥珠单抗多西他赛组为185个月，疾病进展或死亡的风险比HR02，95CI051075也显著降低两组的安全性相当，两种分子靶向药物的联合应用并未增加严重心脏事件的风险283展望BEVERLY2研究结果显示，靶向VEGF的药物联合化疗在HER2阳性炎性乳腺癌的临床试验中取得了不错的疗效，但由于出现较高比例的严重心脏事件可能会影响其临床应用前景然而，HER2阳性炎性乳腺癌很可能在联合靶向VEGF和HER2的治疗策略中获益，进行随机的期临床试验或许是有意义的，今后的研究不仅需要进一步评价贝伐珠单抗在局部晚期乳腺癌中的疗效，还必须对HER2阳性炎性乳腺癌和三阴性炎性乳腺癌进行分层研究，并严密监测出现严重心脏事件的可能由于具有作用机制上互补和协同的抗肿瘤作用，转移性乳腺癌的新辅助治疗NEOALTTO，NEOSPHERE所取得的结果已证实了联合应用两个靶向HER2的药物有望改善HER2阳性乳腺癌的治疗前景EGF103009研究提示拉帕替尼或许是复发或难治HER2阳性炎性乳腺癌的有效治疗药物，能改善预后，设计一个针对这类患者的随机对照试验来评价该方案的可行性有重要意义以上研究均取得了不错效果，有望改善HER2阳性炎性乳腺癌的治疗前景。参考文献1ROBERTSONFM，BONDYM，YANGW，ETALINFLAMMATORYBREASTCANCERTHEDISEASE，THEBIOLOGY，THETREATMENTJCACANCERJCLIN，2010，03513752LIBD，SICARDMA，AMPILF，ETALTRIMODALTHERAPYFORINFLAMMATORYBREASTCANCERASURGEONSPERSPECTIVEJONCOLOGY，2010，79123123YAMAUCHIH，WOODWARDWA，VALEROV，ETALINFLAMMATORYBREASTCANCERWHATWEKNOWANDWHATWENEEDTOLEARNJONCOLOGIST，2012，1778918994DAWOODS，BROGLIOK，GONGY，ETALPROGNOSTICSIGNIFICANCEOFHER2STATUSINWOMENWITHINFLAMMATORYBREASTCANCERJCANCER，2008，1129190519115GONGYPATHOLOGICASPECTSOFINFLAMMATORYBREASTCANCERPART2BIOLOGICINSIGHTSINTOITSAGGRESSIVEPHENOTYPEJSEMINONCOL，2008，35133406DAWOODS，MERAJVERSD，VIENSP，ETALINTERNATIONALEXPERTPANELONINFLAMMATORYBREASTCANCERCONSENSUSSTATEMENTFORSTANDARDIZEDDIAGNOSISANDTREATMENTJANNONCOL，2011，2235155237DIRIXLY，VERMEULENPBINFLAMMATORYHER2POSITIVEBREASTCANCERJLANCETONCOL，2012，1343243268ZELLJA，TSANGWY，TAYLORTH，ETALPROGNOSTICIMPACTOFHUMANEPIDERMALGROWTHFACTORLIKERECEPTOR2ANDHORMONERECEPTORSTATUSININFLAMMATORYBREASTCANCERIBCANALYSISOF2，014IBCPATIENTCASESFROMTHECALIFORNIACANCERREGISTRYJBREASTCANCERRES，2009，111R99DAWOODS，GONZALEZANGULOAM，PEINTINGERF，ETALEFFICACYANDSAFETYOFNEOADJUVANTTRASTUZUMABCOMBINEDWITHPACLITAXELANDEPIRUBICINARETROSPECTIVEREVIEWOFTHEMDANDERSONEXPERIENCEJCANCER，2007，1101195120010BRISTOLIJ，WOODWARDWA，STROMEA，ETALLOCOREGIONALTREATMENTOUTCOMESAFTERMULTIMODALITYMANAGEMENTOFINFLAMMATORYBREASTCANCERJINTJRADIATONCOLBIOLPHYS，2008，72247448411SPARANOJA，MOULDERS，KAZIA，ETALPHASETRIALOFTIPIFARNIBPLUSNEOADJUVANTDOXORUBICINCYCLOPHOSPHAMIDEINPATIENTSWITHCLINICALSTAGEBCBREASTCANCERJCLINCANCERRES，2009，1582942294812PINHOSS，REISCA，GRTNERF，ETALMOLECULARPLASTICITYOFECADHERINANDSIALYLLEWISXEXPRESSION，INTWOCOMPARATIVEMODELSOFMAMMARYTUMORIGENESISJ/OLPLOSONE，2009，4820120615HTTP/W