抗肿瘤药

第十三章抗肿瘤药第一节第一节烷化剂烷化剂一、氮芥类一、氮芥类二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类第二节第二节抗代谢药抗代谢药一、嘧啶类一、嘧啶类二、嘌呤类二、嘌呤类三、叶酸类三、叶酸类主要内容主要内容学习目标掌握烷化剂类抗肿瘤药环磷酰胺和抗代谢药掌握烷化剂类抗肿瘤药环磷酰胺和抗代谢药类抗肿瘤药氟尿嘧啶的结构特点、理化性质类抗肿瘤药氟尿嘧啶的结构特点、理化性质和用途。和用途。理解巯嘌呤、卡莫司汀的结构特点、理化性理解巯嘌呤、卡莫司汀的结构特点、理化性质和用途，理解烷化剂和抗代谢药的作用原质和用途，理解烷化剂和抗代谢药的作用原理。理。了解抗肿瘤天然药物。了解抗肿瘤天然药物。恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位死亡率第二位仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法手术手术放射放射药物药物但是很大程度上仍以药物治疗但是很大程度上仍以药物治疗（化学治疗）为主为主根据作用机制和化学结构分类1烷化剂类环磷酰胺、氮甲、白消安、卡莫司汀烷化剂类环磷酰胺、氮甲、白消安、卡莫司汀2抗代谢药类氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤抗代谢药类氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤3抗肿瘤天然药物类长春新碱、紫杉醇抗肿瘤天然药物类长春新碱、紫杉醇4金属配合物类顺铂金属配合物类顺铂5其他类抗生素类（博莱霉素、米托蒽醌）其他类抗生素类（博莱霉素、米托蒽醌）第一节烷化剂一、氮芥类一、氮芥类二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类烷化剂的定义在体内能形成在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有中间体或其它具有活泼的活泼的亲电性基团的化合物，基团的化合物，进而与进而与生物大分子中含有中含有丰富电子的基团，（如（如DNA、RNA或某些重要的酶类）或某些重要的酶类）（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生发生共价结合，使其丧失活性，抑制细胞分，使其丧失活性，抑制细胞分裂。裂。烷化剂的不良反应属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物对对增生较快的正常细胞，同样产生抑制，同样产生抑制作用作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞和生殖细胞产生严重的副反应产生严重的副反应恶心、呕吐、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等、脱发等烷化剂类按其化学结构可分氮芥类氮甲、环磷酰胺氮芥类氮甲、环磷酰胺乙撑亚胺类替派、塞替派乙撑亚胺类替派、塞替派甲磺酸酯类白消安甲磺酸酯类白消安亚硝基脲类卡莫司汀、洛莫司汀亚硝基脲类卡莫司汀、洛莫司汀一、氮芥类氮芥类来源于芥子气氮芥类来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂型毒剂烷化剂型毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用由于对人的毒性太大，不可能作为药用氮芥类结构特点载体部分（氮芥为甲基）载体部分（氮芥为甲基）烷基化部分（烷基化部分（双氯乙氨基）载体部分载体部分烷基化部分烷基化部分脂肪烃基芳香环脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，氮原子碱性较强，氯原子可离去，生成高氯原子可离去，生成高度活泼的度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化反应。起烷化反应。在在DNA鸟嘌呤间进行鸟嘌呤间进行交联时阻断交联时阻断DNA复制复制烷基化过程是烷基化过程是SN2（双分子亲核取代反应）（双分子亲核取代反应）对其进行结构改造，引入芳香环对其进行结构改造，引入芳香环芳香氮芥L通过减少氮原子上的电子云密度，无法形成乙通过减少氮原子上的电子云密度，无法形成乙撑亚胺离子，仅失去氯原子形成撑亚胺离子，仅失去氯原子形成碳正离子，再，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。与细胞成分的亲核中心起烷化反应。书书P278L是是SN1（单分子亲核取代反应），降低了毒性（单分子亲核取代反应），降低了毒性，选择性较好，同时也降低了抗肿瘤活性。，选择性较好，同时也降低了抗肿瘤活性。典型药物盐酸氮芥N甲基甲基N2氯乙基氯乙基2氯乙胺，盐酸盐氯乙胺，盐酸盐性质对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）防止外漏）PH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使发生水解，失活，故制成盐酸盐，使PH在在3050。临床应用主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。缺点抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。氮甲又名甲酰溶肉瘤素。又名甲酰溶肉瘤素。对氨基进行酰化，降低了毒性，提高了作用选对氨基进行酰化，降低了毒性，提高了作用选择性。择性。用途本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对用途本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。环磷酰胺又名又名癌得星结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的的环状磷酰胺内酯设计原理设计原理引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑1肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用胞，利用前体药物起到靶向作用。起到靶向作用。2磷酰基吸电子作用，降低磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，上电子云密度，从而降低烷基化能力。从而降低烷基化能力。体内代谢在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞体内代谢在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素色素P450酶氧化成酶氧化成4OH环磷酰胺，再在肿瘤环磷酰胺，再在肿瘤细胞中最终转化为丙烯醛、磷酰氮芥、去甲细胞中最终转化为丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂，对肿瘤细胞有高氮芥，都是较强的烷化剂，对肿瘤细胞有高度选择性。度选择性。主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经细胞瘤等。对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小某某些病人观察到有膀胱毒性些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关可能与代谢产物丙烯醛有关临床用途二、乙撑亚胺类塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服硫代磷酰基体积大，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，需静脉注射。，需静脉注射。代谢在肝内被代谢在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的作替派的前药。与与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的鸟嘌呤的N进行烷基化。进行烷基化。用途是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。用途是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。替派替派三、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂非氮芥类烷化剂特点甲磺酸酯易离去，生成碳正离子与特点甲磺酸酯易离去，生成碳正离子与DNA中鸟嘌呤结合中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。白消安（又名马利兰）命名命名1，4丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯性质白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶性质白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。于水、乙醇。在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）呋喃（有特殊臭味）体内代谢口服吸收良好，分布快，代谢体内代谢口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。自尿中排出。临床应用主要用于慢性粒细胞白血病的临床应用主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。化道反应及骨髓抑制。四、亚硝基脲类卡莫司汀（卡氮芥）命名命名1,3双（双（氯乙基）氯乙基）1亚硝基脲亚硝基脲性质无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、性质无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液。灭菌溶液。本品属亚硝基脲类烷化剂。由于结构中的本品属亚硝基脲类烷化剂。由于结构中的氯氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，入脑脊液，主要用于治疗脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等。321第二节抗代谢药定义作为作为伪代谢物抑制细胞抑制细胞DNA或或RNA合成合成中所需的中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，干扰DNA或RNA的生物合成导致导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物抗代谢药是用抗代谢药是用电子等排原理将基本代谢物嘧啶、将基本代谢物嘧啶、嘌呤和叶酸的结构中的某些基团进行微小改变嘌呤和叶酸的结构中的某些基团进行微小改变而得。而得。抗代谢抗肿瘤药可分为三类嘧啶类拮抗物氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘧啶类拮抗物氟尿嘧啶、阿糖胞苷嘌呤类拮抗物巯嘌呤、磺巯嘌呤钠嘌呤类拮抗物巯嘌呤、磺巯嘌呤钠叶酸类拮抗物甲氨蝶呤叶酸类拮抗物甲氨蝶呤氟尿嘧啶（5氟尿嘧啶，5FU）化学名化学名5氟氟2，4（1H，3H）嘧啶二酮嘧啶二酮运用电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶中的氢原子而得，氟原子半径和氢原子半径相近，加之CF键较稳定，在代谢中不易分解，掺入肿瘤组织快，导致肿瘤细胞致死性合成。作用机制是胸腺嘧啶合成酶（作用机制是胸腺嘧啶合成酶（TS）的抑）的抑制剂制剂用途治疗实体肿瘤的首选药。主要用于用途治疗实体肿瘤的首选药。主要用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、消化道癌和绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、消化道癌和乳腺癌等。乳腺癌等。巯嘌呤化学名化学名6嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物用途临床用于治疗急性淋巴细胞性白用途临床用于治疗急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。叶酸类拮抗物叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。剂可用于缓解急性白血病。甲氨蝶呤化学名化学名N42，4二氨基二氨基6蝶啶基蝶啶基甲甲基基甲氨基甲氨基苯甲酰基苯甲酰基L谷氨酸谷氨酸作用机制强烈抑制二氢叶酸还原酶作用机制强烈抑制二氢叶酸还原酶主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。补充第三节补充第三节抗肿瘤天然药物抗肿瘤天然药物一、生物碱类天然药物一、生物碱类天然药物二、抗生素类抗肿瘤药二、抗生素类抗肿瘤药三、金属配合物类抗肿瘤药三、金属配合物类抗肿瘤药一、生物碱类抗肿瘤药在天然药有效成分上进行结构修饰在天然药有效成分上进行结构修饰半合成衍生物半合成衍生物寻找疗效更好的药物寻找疗效更好的药物近年来发展较快近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分要组成部分长春花来源夹竹桃科植物长春花中提取分离的来源夹竹桃科植物长春花中提取分离的生物碱生物碱长春碱和长春新碱用途主要用于治疗急性淋巴性白血病用途主要用于治疗急性淋巴性白血病喜树来源珙桐科植物喜树中分离得到的内来源珙桐科植物喜树中分离得到的内酯生物碱酯生物碱喜树碱和羟喜树碱用途主要用于治疗胃癌、结肠癌、胸癌用途主要用于治疗胃癌、结肠癌、胸癌和白血病等和白血病等红豆杉来源红豆杉科植物短叶红豆杉中提取分来源红豆杉科植物短叶红豆杉中提取分离得到的萜类生物碱离得到的萜类生物碱紫杉醇用途主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌用途主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌二、抗生素类抗肿瘤药（一）多肽类抗生素放线菌素放线菌素D平阳霉素平阳霉素博莱霉素博莱霉素（二）蒽醌类抗生素柔红霉素柔红霉素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）阿柔比星（阿克拉霉素）阿柔比星（阿克拉霉素）米托蒽醌米托蒽醌三、金属配合物类抗肿瘤药1969年首次报道年首次报道顺铂（顺氯铂氨）对动物肿瘤顺铂（顺氯铂氨）对动物肿瘤有强烈的抑制作用有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视视发现铂、铑、钌、锗、锡等的化合物铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性以铂的配合物引起极大重视以铂的配合物引起极大重视对金属化合物的研究成为抗肿瘤对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一药物研究中较为活跃的领域之一作用机理扰乱扰乱DNA的正常双的正常双螺旋结构螺旋结构使局部变性失活使局部变性失活丧失复制能力丧失复制能力反式铂配合物无此反