辅助生殖行业深度研究之：辅助生殖药物

辅助生殖行业深度研究之辅助生殖药物识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明1/36行业深度|医药生物证券研究报告TABLE_TITLE医药生物行业辅助生殖行业深度研究之辅助生殖药物TABLE_SUMMARY核心观点我国不孕不育率高达12，辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段根据国家卫生部门数据显示，中国育龄夫妇的不孕不育率从20年前的253攀升到近年1215左右，患者人数超过5000万，其中女性占50，男性占40，夫妇双方共同原因占10。治疗不孕不育的主要方法有药物治疗、手术治疗和辅助生殖治疗，其中辅助生殖相比另外两种治疗方法有更高的妊娠率。辅助生殖技术的主要范畴包括人工授精）和体外受精胚胎移植的衍生技术两大类。临床数据统计显示，不孕不育患者中至少有20的夫妇，必须借助辅助生殖才能实现生育，辅助生殖技术已经成为治疗不孕不育的主流技术。二孩政策叠加婴儿潮，推动辅助生殖市场迅速扩容根据卫生统计数据，从2001年试点单独二孩开始，育龄妇女的二孩生育积极性有所提升，2015年10月全面放开的二孩政策将对我国的生育率有更加显著的推动作用，高龄夫妇的生育比例也有望增加，这是不孕不育的高发人群。据国家统计局数据，在1985年至1990年间，中国的出生人数从上世纪80年代初的每年2000万迅速攀升到2400万2500万，形成了一个长达6年左右的婴儿潮，目前这些人正进入生育年段，再叠加二孩政策，有望推动我国辅助生殖市场迅速扩容。辅助生殖药物在辅助生殖中发挥重要作用，市场潜力广阔辅助生殖药物是指在一个完整辅助生殖周期中所使用到的药物，在辅助生殖过程中发挥着重要作用，主要包括降调节药物，降调节可以更好的控制刺激周期，而且有助于预防早熟排卵；促排卵药物，作用是促进卵泡的生长和发育；诱发排卵药物，作用是促进卵泡生成和成熟并可模拟生理性的促黄体生成素的高峰而诱发排卵；黄体支持物，作用是使子宫内膜为胚胎着床做好准备。根据样本医院数据测算，目前国内辅助生殖药物市场规模约100亿元左右，随着市场的扩容，未来增长空间广阔。上市公司中丽珠集团（根据PDB数据，生殖管线产品占公司整体收入的15，包含亮丙瑞林、尿促卵泡素、尿促性素等较大品种）、长春高新（重磅产品重组促卵泡素2015年上市，原有产品生长激素和曲普瑞林也应用于生殖领域）、仙琚制药（PDB数据显示，黄体酮、孕酮类产品占公司收入的25左右）重点推荐。风险提示药品放量受各省招标进程的限制；产品会面临招标降价的压力；政策的执行进度可能不达预期；辅助生殖领域很长时间都是以进口药物为主，实现进口替代有一定的竞争压力。TABLE_GRADE行业评级买入前次评级买入报告日期20161228TABLE_CHART相对市场表现TABLE_AUTHOR分析师罗佳荣S026051609000402160750612LUOJIARONGGF4CNTABLE_REPORT相关研究TABLE_CONTACTER联系人蔡强075588285832CAIQIANGGFCN3020100201512201604201608201612医药生物沪深300识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明2/36行业深度|医药生物目录索引二孩政策叠加婴儿潮推动辅助生殖市场迅速扩容6我国不孕不育率高达12，辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段6辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间8二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长11降调节药物开启辅助生殖周期的第一步15降调节药物的作用机理15GNRH激动剂醋酸曲普瑞林16GNRH抑制剂醋酸西曲瑞克18长效剂型是GNRH类药物的发展趋势18其他瑞林类药物亮丙瑞林、戈舍瑞林19促排卵药物促进卵泡发育以及诱导排卵20促卵泡素最大的促排卵药物品种21克罗米芬经典的促排卵药物24促黄体激素雪兰诺独家品种25尿促性素由FSH与LH共同组成27绒促性素诱导排卵药物29黄体支持药物为试管婴儿保驾护航31黄体酮未受精卵着床做准备32风险提示35识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明3/36行业深度|医药生物图表索引图1我国不孕不育人口的性别组成6图2我国不孕不育人群的主要原因8图3不孕不育主要诊治方法6图4不孕不育各诊疗方法怀孕率对比6图5辅助生殖的技术分类7图6辅助生殖ICSI示意图7图7辅助生殖的诊疗过程7图8排卵的调节过程和辅助生殖药物的作用机理8图9自然周期和促排卵周期人工授精过程9图10体外授精胚胎移植长周期方案10图1120102015年全球部分国家生育率比较11图12我国人口出生率变化情况11图13我国二孩以及二孩以上生育率有提升的趋势12图14不同年龄段育龄妇女的二孩生育率变化情况12图15全球累计出生的试管婴儿数量14图16我国辅助生殖市场规模预测14图17我国医院试管婴儿的费用构成14图18我国辅助生殖市场的划分14图19样本医院辅助生殖药物历年的销售情况和市场份额15图20GNRH激动剂与拮抗剂作用原理15图21醋酸曲普瑞林的全球市场变化（百万美元）16图22醋酸曲普瑞林国内样本医院市场变化（亿元）16图232016H1样本医院醋酸曲普瑞林市场占比17图24金赛药业醋酸曲普瑞林样本医院收入（万元）17图25IPSEN曲普瑞林全球销售收入（百万美元）17图26IPSEN曲普瑞林国内医院销售收入（亿元）17图27醋酸西曲瑞克的全球市场变化（百万美元）18图28醋酸西曲瑞克国内样本医院市场份额（万元）18图29曲普瑞林微球和常规剂型样本医院占比18图30部分微球产品与原产品市场（百万美元）19图31三种瑞林全球市场销售收入（百万美元）20图32三种瑞林国内样本医院销售收入（亿元）20图33尿促卵泡激素的市场增速情况（亿元）22图34重组促卵泡激素的市场增速情况（亿元）22图35促卵泡激素市场整体增速情况22图36重组和尿源促卵泡激素的市场份额22图372015年促卵泡激素市场竞争格局22图38国内重组促卵泡激素的市场竞争格局23图39国内尿促卵泡激素的市场竞争格局23识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明4/36行业深度|医药生物图40克罗米芬作用原理图24图41克罗米芬全球零售额（百万美元）25图42克罗米芬国内样本医院市场份额（万元）25图43CODALSYNTO克罗米芬样本医院收入（万元）25图442015年克罗米芬样本医院收入占比25图45促黄体激素作用原理图26图46我国促黄体激素的市场空间26图47国内样本医院重组人促黄体激素销售额（百万元）27图48绒促性素作用原理图27图49不同时点应用绒促激素有不同作用27图502016年上半年绒促性素样本医院销售金额占比28图512016年上半年绒促性素样本医院销售数量占比28图52绒促性素全球销售金额及增长率29图53国内样本医院绒促性素销售额及增长率29图54黄体酮实现黄体支持原理30图552015年国内黄体酮市场竞争格局31图56国内样本医院黄体酮销售额及增长率31图57国内样本医院地屈孕酮销售额及增长率31图58国内样本医院黄体酮不同制剂销售额占比32图592015年国内样本医院黄体酮销售额企业占比32图60黄体酮类药物美国零售药店处方金额及增长率32图61雪诺酮在美国零售药店处方金额（百万美元）32表1常用辅助生殖药物市场情况概览10表2不同年度各年龄段育龄妇女生育率变化情况12表3采用不同生殖治疗手段的生殖专家百分比13表4各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例13表5曲普瑞林用药的长短方案比较16表6曲普瑞林的中标价格梳理17表7瑞林类适应症比较19表8无排卵症的主要原因20表9常用辅助生殖药物市场情况概览21表10尿促卵泡激素和重组促卵泡激素的优势对比21表11促卵泡激素的中标价格梳理23表12女性不孕的治疗方式对比23表13克罗米芬的中标价格梳理25表14促黄体激素中标价格梳理27表15绒促性素剂型比较28表16绒促性素部分省份招标价格梳理29识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明5/36行业深度|医药生物表17四种类别黄体支持药物一览30表18黄体酮类药物主要产品对比30表19黄体酮部分省份中标价格梳理33表20黄体酮类药物医保情况33识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明6/36行业深度|医药生物二孩政策叠加婴儿潮推动辅助生殖市场迅速扩容我国不孕不育率高达12，辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段根据中国人口协会、国家计生委发布的数据显示，中国育龄夫妇的不孕不育率从20年前的253攀升到近年1215左右，患者人数超过5000万。5000万患者中女性占50，男性占40，夫妇双方共同原因占10。随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在不断增加。造成不孕不育的原因包括由排卵原因导致的不孕约占2530，由盆腔原因导致的不孕约占3040，由男性原因导致的不孕约占2530（包括遗传性疾病、内分泌功能障碍、生殖器官感染、性功能障碍等），由免疫原因导致的不孕约占1020，由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占01，由不明原因导致的不孕约占1020。图1我国不孕不育人口的性别组成图2我国不孕不育人群的主要原因资料来源中国不孕不育调研报告、广发证券发展研究中心数据来源中国不孕不育调研报告、广发证券发展研究中心辅助生殖是治疗不孕不育的一种重要手段。治疗不孕不育的主要方法有药物治疗、手术治疗以及辅助生殖治疗，其中辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段之一，相比另外两种治疗方法有更高的怀孕率。辅助生殖技术的主要范畴包括人工授精（AI）和体外受精胚胎移植（IVFET）及其衍生技术两大类，临床数据统计显示，不育患者中至少有20的夫妇，必须借助辅助生殖才能实现生育。图3不孕不育主要诊治方法图4不孕不育各诊疗方法怀孕率对比资料来源丁香园、广发证券发展研究中心数据来源丁香园、广发证券发展研究中心504010女方男方双方05101520253035不孕不育辅助生殖手术治疗药物治疗试管婴儿（IVFET）人工授精（AI）例如输卵管整形例如中药调理0204060一般药物治疗人工授精试管婴儿识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明7/36行业深度|医药生物辅助生殖包括人工授精（AI）和体外授精胚胎移植（IVFET）两大类。人工授精（AI）包括夫精人工授精（AIH）和供精人工授精（AID）。体外授精胚胎移植（IVFET）是指从人体取出配子，在体外条件下受精形成胚胎，移植入子宫腔着床发育成胎儿的技术，又称试管婴儿技术。目前，中国试管婴儿技术多处于一代（即体外授精胚胎移植，IVFET）和二代（卵细胞浆内单精子注射，ICSI）阶段，也有部分机构研究开展三代技术（植入前胚胎遗传学诊断，PGS/PGD）。图5辅助生殖的技术分类图6辅助生殖ICSI示意图资料来源丁香园、广发证券发展研究中心数据来源丁香园、广发证券发展研究中心可以说辅助生殖是不孕不育治疗的终极手段，经过常规药物和手术治疗没有取得效果，都有可能通过辅助生殖技术来实现治疗。目前我国的辅助生殖技术已经很成熟，成功率能达到60左右，在全球排在前列。图7辅助生殖的诊疗过程数据来源公司招股说明书、广发证券发展研究中心辅助生殖技术人工授精体外受精胚胎移植深低温保存和复苏技术、多胎妊娠减灭术夫精人工授精（AIH）供精人工授精（AID）配子移植宫颈内配子移植（GIUT）输卵管内配子移植（GIFT）第一代体外授精胚胎移植IVFET第二代卵胞浆内单精子显微注射ICSI第三代胚胎植入前遗传学检查PGS/PGD未成熟卵母细胞体外培养IUI配子移植IVF体外授精ICSI卵胞浆显微注射识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明8/36行业深度|医药生物辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间严格来说辅助生殖药物并不等同于不孕不育药物，尽管两者中间有部分重叠。辅助生殖药物是指在一个完整辅助生殖周期中所使用到的药物，以女性用药为主，包括降调节药物（降调节可以更好的控制刺激周期，而且有助于预防早熟排卵）、促排卵药物（促进卵泡的生长和发育）、诱发排卵药物（可促进卵泡生成和成熟并可模拟生理性的促黄体生成素的高峰而促发排卵）、黄体支持物（使子宫内膜为胚胎着床做好准备）；而不孕不育药物还包括二甲双胍、溴隐亭、抗生素、中药等。图8排卵的调节过程和辅助生殖药物的作用机理数据来源CNKI、广发证券发展研究中心人工授精（AI）和体外授精胚胎移植（IVFET）都会用到辅助生殖药物。根据排卵方案的不同，人工授精可以分为自然周期和促排卵周期两种途径。采用自然月经周期的患者，在月经周期的第10天开始B超检查，监测卵泡生长。而采用促排卵月经周期的患者，于月经周期的第35天开始应用促排卵药物，并于月经周期的第810天B超监测卵泡，以了解卵巢的反应和卵泡生长的情况，并指导用药。在卵泡直径达到16MM后，每4小时测定尿黄体生成素（LH）一次。在LH阳性后36小时行人工授精。如果采用药物控制排卵时间，则在卵泡1820MM时注射绒毛膜促性腺激素（HCG）500010000单位，36小时后人工授精。自然周期人工授精主要用于男性原因造成的不孕，适用于月经周期规律、有成熟卵泡发育的患者。第一周期未成功，下一周期可以继续进行，一般可连续36个周期。自然周期人工授精目前统计的平均单周期妊娠率约10，这种方式几乎就是自然妊娠，安全性也是最高的。促排卵周期人工授精主要用于排卵障碍、原因不明不孕和自然周期人工授精失败者。临床资料提示，促排卵的人工授精周期，妊娠率显著高于自然周期的人工授精，可高达近30。但是可能产生的卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠，让促排卵人工授精较为谨慎。人工授精采用何种促排卵方案，一般取决于女方情况。如果年龄较大、有生殖内分泌障碍、就医时间有一定限制、估计人工授精受孕概率低下者，以促排卵月经周期人工授精为好。如果是供精人工授精，应当提高单次人工授精的受孕概率，偏下丘脑GNRN脑垂体FSHLH卵巢E2P排卵促性腺激素释放激素促卵泡激素黄体生成素HCG雌激素孕激素降调节促排卵诱发排卵黄体支持促卵泡激素促黄体激素克罗米酚绒促性素黄体酮地屈孕酮曲普瑞林西曲瑞克降低自然生成的生殖激素含量，避免早熟排卵促进卵泡的生长发育促进卵子的最终成熟，变成可受精卵增厚子宫内膜，为受精卵的植入做好充分准备治疗过程治疗原理对应药物尿促性素A排卵的调节通路B辅助生殖药物的划分识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明9/36行业深度|医药生物向在促排卵月经周期下实施人工授精。图9自然周期和促排卵周期人工授精过程数据来源CNKI、广发证券发展研究中心体外授精胚胎移植（IVFET）是辅助生殖药物的主要使用领域。根据促排卵方案的不同，体外授精胚胎移植主要有长方案和短方案两种，不同之处在于使用GNRHA药物的时间点不一样，长方案是在前次月经周期的第21天（称为黄体中期）开始使用GNRHA，短方案是在前次月经的第2天开始使用GNRHA，长方案开始用促排卵药至胚胎移植结束需要近25天左右，短方案从开始用促排卵药至胚胎移植结束需要近1520天左右，长方案的妊娠成功率略高于短方案。试管婴儿长方案适合卵巢功能好的，年龄比较年轻的，30岁以下，卵泡数目较多的患者。长方案固然时间较长，但是促排卵效果好，卵巢反应好，用药比较好控制卵泡的生长，一般不会出现提前排卵的情况，有效增加成功率。试管婴儿短方案适合年龄较大的或卵巢功能差的女性，一般对35岁以上或卵泡数目少于5个的建议采用。短方案的优点在于GNRHA促排卵药用量小，使用时间短，简单灵活。目前最常用的是试管婴儿长方案。主要过程包括控制性超促排卵（分为降调节和促排卵两部分，20天左右）、取卵取精、将卵子和精细胞在体外授精、胚胎体外培养25天、胚胎移植、黄体支持（肌注黄体酮等药物）、妊娠诊断（移植后14天通过检测尿和血）、2周后B超检查，了解胚胎发育情况、如多胎妊娠，需要进行减胎手术。一般全部试管婴儿术前检查出结果，大概需要一个月的时间，所以术前检查到试管婴儿确定怀孕，大概需要2个半月的时间。卵泡监测LH峰监测授精时机选择人工授精黄体支持妊娠确认从月经第10天开始采用B超监测卵泡，E2检测也可作为卵泡发育指标当卵泡直径达到14MM时开始通过血液或尿液来监测LH峰的出现当卵泡达到1620MM可在12D后人工授精/如果采用药物则在卵泡1820MM时注射HCG，15D后人工授精将筛选后的精细胞导入母体内人工授精后可用孕激素进行支持，目前主要用黄体酮人工授精后1416D检测HCG，人工授精后5周采用B超确认妊娠使用促排卵药红色为人工周期步骤于月经周期的第35天开始应用促排卵药物，包括氯米芬、HMG和FSH识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明10/36行业深度|医药生物图10体外授精胚胎移植长周期方案数据来源CNKI、广发证券发展研究中心辅助生殖药物的作用机理是调控排卵周期，各类辅助生殖药品用于不同阶段的治疗，调节不同的激素，相互之间不存在完全的产品替代性，其中市场较大的是促排卵药物，主要原因是促排卵药物在辅助生殖的使用过程中比较刚性，而且药品使用周期长，价格相对较贵。辅助生殖药物以进口产品为主，近年来随着国产产品的开发，进口替代持续加强，而且重组药物也逐渐占据较大的比例。表1常用辅助生殖药物市场情况概览类别药物名称治疗原理对比产品均价医保情况2016H1生产企业竞争格局降调节药物曲普瑞林作为GNRH的激动剂，长周期使用可控制周期，防止早熟排卵110元/01MG支国家乙类益普生（57）、辉凌（39）、金赛（1）西曲瑞克作为GNRH的拮抗剂，控制刺激周期，防止早熟排卵380元/025G支未进医保ASTAPHARMAAG（100）促排卵药物重组促卵泡激素（RHFSH）促进卵泡的生长和发育，刺激卵巢合成和分泌雌激素360元/100IU支未进医保默克（83）、欧加农（16）、金赛（1）尿源促卵泡激素（FSH）促进卵泡的生长和发育，刺激卵巢合成和分泌雌激素120元/75IU支未进医保丽珠集团（100）促黄体激素（LH）促进卵子成熟，并启动黄体形成并支持黄体280元/75IU支未进医保默克（100）枸橼酸克罗米酚（CC）促进促性腺激素释放激素分泌，刺激分泌促卵泡和促黄体激素3元/4MG片国家乙类CODAL（96）、康和药业（4）尿促性素（HMG）主要作用是促卵泡发育，为排卵而准备成熟卵泡25元/75IU支国家乙类丽珠集团（68）、辉凌（27）诱发排卵药物绒促性素（HCG）诱发排卵；维持黄体，直到胎盘可以分泌孕酮和雌激素12元/2000IU支国家甲类默克（62）、丽珠（35）、第一生化（1）黄体支持药物黄体酮增厚子宫内部，为胚胎着床做好准备3元/01G粒600元/90MG支国家甲类/乙类（注射/口服）FLEET（55）、仙琚（21）、爱生药业（8）地屈孕酮增厚子宫内壁，为胚胎着床做好准备5元/10MG片国家乙类SOLVAY（100）数据来源CNKI、PDB、广发证券发展研究中心术前检查做试管婴儿前，医生会根据检查结果，诊断是否适合做试管婴儿技术以及使用什么促排卵方案一般于黄体中期即月经第21天开始用药，使体内促性腺激素处于低水平；月经第37天，开始肌肉注射促卵泡发育的药物，3天后B超监测卵泡发育在促卵泡发育药物应用10天左右，卵泡发育成熟，这时取出卵细胞体外授精后56天胚胎发育成囊胚，一般会把囊胚冷冻起来，先替患者调理子宫内膜12个月经周期，待内膜厚度合适的时候进行移植做试管婴儿的妇女在取卵周期通常存在黄体功能不足，需要应用黄体酮和/或绒毛膜促性腺激素进行黄体补充/支持在胚胎移植后14天左右测定血清HCG，确定是否妊娠。在胚胎移植后28天检查是否宫内妊娠，有无胎心搏动促排卵、卵泡监测取卵、取精胚胎体外培养并移植黄体支持妊娠的确定识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明11/36行业深度|医药生物二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长2015年10月全面放开二孩政策将对我国的生育率有推动的作用，辅助生殖市场将加速扩容。近期的人口普查数据显示，我国的育龄妇女的生育率处于较低水平。新中国成立以来我国的生育政策是逐渐趋严到近期逐步放松的演变过程，从70年代起推行计划生育政策，8090年代严格执行；进入2000年以后计划生育政策有所松动，2001年施行双独二孩（2011年双独二孩全面放开），2013年施行单独二孩，再到2015年底全面放开二孩政策，可以看出国家政策的逐步宽松。经过30年的计划生育政策，导致我国生育率急剧下降。执行计划生育政策期间，我们人口出生率从1987年的233最低下降至2010年的119，降幅接近一半。最新的人口普查数据显示，20102015年我国的生育率为155（世界排名186/224），远低于全球25的平均水平，因此放开二孩政策十分迫切。从我国历史出生率来看，在1985年至1990年间，中国的出生人数从上世纪80年代初的每年2000万迅速攀升到2400万2500万，形成了一个长达6年左右的出生高峰，目前这些人正进入生育年段，叠加二孩政策有望提高我国生育水平。图1120102015年全球部分国家生育率比较图12我国人口出生率变化情况资料来源世界银行、广发证券发展研究中心数据来源国家统计局、广发证券发展研究中心根据国家统计局数据显示，自2001年试点双独二孩，到2013年的单独二孩政策的实施，我国二孩的生育率有提高的趋势。我国二孩、三孩及以上生育率分别从2001年的6和06上升2015年的12和2，取得较为明显的成果。实际上目前2040岁的主力生育人群，80以上都符合单独二孩的政策，那全面二孩政策是否对生育率提高的增量没有贡献呢我们认为全面二孩政策仍然会提高受益人群，而且全面二孩政策实际上是鼓励生育，育龄夫妇的生育态度会发生积极改变。根据卫生统计数据，从1544岁育龄妇女的二孩生育率可以看出，不同年龄段的育龄妇女二孩生育积极性都有所提升，而且2029岁年龄段的妇女二孩生育率提升更为明显，说明年轻一代对计划生育的观念不如上一辈那样强烈，全面二孩将会持续传导，逐步改变我国当前过低的生育状况。我们预计二孩放开后每年将会新增300500万的新生儿，随着生育率的提升，尤其是高龄产妇的增加，辅助生殖市场也将会迎来加速发展的势头。25252020191917161414130051152253050010001500200025003000350040001952195619601964196819721976198019841988199219962000200420082012识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明12/36行业深度|医药生物图13我国二孩以及二孩以上生育率有提升的趋势图14不同年龄段育龄妇女的二孩生育率变化情况资料来源国家统计局、广发证券发展研究中心数据来源国家统计局、广发证券发展研究中心表2不同年度各年龄段育龄妇女生育率变化情况年度年龄段总生育率（）一孩生育率（）二孩生育率（）三孩以上生育率（）20011519岁1401400000002024岁888884243680962529岁111461003610350753034岁2853137213860943539岁8731985940814044岁1610490670464549岁022008001420051519岁6346010310022024岁114461030910331042529岁9256883044423034岁402291226894233539岁10981537422044044岁2060341060674549岁07901703402820111519岁6165690440022024岁665157348580592529岁772351742282683034岁4085154521773633539岁1256317661794044岁341131690584549岁1250630520120151519岁9197991120082024岁5496401713391412529岁743141552883963034岁4531149825424913539岁18646310963014044岁537185245107数据来源国家统计局、广发证券发展研究中心00020406081012141620012003200520072009201120132015二孩生育率三孩及以上生育率000510152025303540200120032005200720092011201320151519岁2024岁2529岁3034岁3539岁4044岁4549岁识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明13/36行业深度|医药生物目前辅助生殖（IUI、ART）已经成为发达国家治疗不孕不育的主要手段，在欧洲、美国应用比例达到7090，我国应用辅助生殖的比例也在逐步增加，2015年这一比例达到52（IUI、ART），这与我国相对保守的治疗态度有关。但辅助生殖相比其他治疗手段，妊娠率是显著提升的（可以达到60以上），可以判断辅助生殖的应用比例还会逐步上升。表3采用不同生殖治疗手段的生殖专家百分比治疗手段法国德国意大利西班牙英国美国中国日本IUI/OI2719221611351427ART4749567559373827克罗米酚6137210142223观察等待107941241514外科手术99537894其他13001224数据来源REPRODUCTIVEBIOLOGYANDENDOCRINOLOGY、广发证券发展研究中心根据辅助生殖全球范围内调查数据显示，在西班牙、意大利、日本分别只有16、20、25的35岁以下女性进行了ART手术，而我国53的ART手术的对象为35岁以下妇女，这与我国普遍生育年龄低于发达国家有关。我国80年代末的婴儿潮到现在正好30岁左右，意味着我国将迎来一波生育高峰。那一波婴儿潮较平常增加1520的婴儿数量，再叠加二孩政策，预计我国近几年婴儿的出生率将提高2025，意味着增加婴儿数量在300500万人左右。表4各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例年龄段法国德国意大利西班牙英国美国中国日本35岁以下413320163535532535岁至39岁394244493535283740岁至42岁161726211819132742岁以上4810141210511数据来源REPRODUCTIVEBIOLOGYANDENDOCRINOLOGY、广发证券发展研究中心国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，在1990年时，全球还只有大约95万名试管婴儿，但是到2000年已增加到接近100万，到2007年则增加到250万人。从2007年到2013年，试管婴儿技术又为全世界增添了约250万人，预计到2016年底全球试管婴儿数量达到700万人。这也说明，以试管婴儿为代表的体外授精技术已经成为不育治疗的主流选择。2016年3月，据国家卫计委副主任马晓伟表述，截止2015年底，中国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构达到432所，年均完成70万个周期的辅助生殖治疗。根据公开资料，预计采用试管婴儿的比例和人工授精的比例是21，意味着有45万个周期的试管婴儿，25万个周期的人工授精。试管婴儿平均需要2个周期，每个周期的治疗费用大概是3万元；人工授精平均需要3个周期，每个周期治疗费用大约是5000元。根据试管婴儿和人工授精测算，预计目前我国辅助生殖市场规模约为150亿元。在试管婴儿诊治过程中，辅助生殖药物占到总费用的50左右。试管婴儿的费识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明14/36行业深度|医药生物用构成术前的检查。一般在进行试管婴儿治疗前，夫妇双方要进行术前检查，主要是排除一些不适合进行试管婴儿的疾病如传染性疾病和不适合女方怀孕的疾病，这花费大约在20003000元。试管婴儿的药物。试管婴儿是通过药物促排卵后取出女方的卵子的，所以一般要使用2040支的促排卵药物，在加上前面使用的降调节药，总共需要900015000元。试管婴儿的取卵、培养、移植费用，如有多余的良好胚胎要进行冷冻保存，大约在10000元左右。如进行单精子注射ICSI要再加2000元左右。三部分的费用总共大约在3万元左右。图15全球累计出生的试管婴儿数量图16我国辅助生殖市场规模预测资料来源国际辅助生育监控委员会、广发证券发展研究中心数据来源中国产业信息网、广发证券发展研究中心图17我国医院试管婴儿的费用构成图18我国辅助生殖市场的划分项目人工授精AI试管婴儿IVF每周期治疗费用500030000平均周期数32合计费用1200060000诊断费用20003000药物费用分自然周期和人工周期10000妊娠率20582015年市场规模15亿元135亿元资料来源丁香园、广发证券发展研究中心数据来源中国产业信息网、广发证券发展研究中心根据辅助生殖的费用构成测算，辅助生殖药物的市场规模在60亿元左右，但实际上很多辅助生殖药物还可以脱离辅助生殖周期单独给不孕不育症患者使用，例如促卵泡激素、绒促性素、克罗米酚等，用于诱导孕妇排卵，另外普通孕妇在怀孕后也可能使用黄体支持药物进行保胎。所以实际市场份额会比60亿元大，但主要应用还是在辅助生殖领域，因此我们预计实际市场规模在100亿元左右（不考虑瑞林类药物在其他适应症领域的应用）。根据PDB数据显示，辅助生殖药物中份额较大的还是促排卵药物和降调节药物，因为使用周期较长，价格维护较好。95100250500700010020030040050060070080019902000200720132016E全球试管婴儿累计数量（万例）120150185220250050100150200250300201420152016E2017E2018E我国辅助生殖市场预测（亿元）1034515检查药物费用体外受精、胚胎移植保胎验孕识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明15/36行业深度|医药生物图19样本医院辅助生殖药物历年的销售情况和市场份额数据来源PDB、广发证券发展研究中心降调节药物开启辅助生殖周期的第一步降调节作为辅助生殖的第一步，可以更好的控制刺激周期，而且有助于预防早熟排卵。其中，促性腺激素释放激素（GNRH）类似物是最常用的降调节药物。GNRH类似物主要分为两种GNRH激动剂GNRHA、以及GNRH拮抗剂GNRHA。GNRHA是通过改变GNRH第6位和第10位氨基酸得到，其生物效应较天然GNRH提高50100倍。GNRH在临床应用时还可以用于子宫肌瘤、卵巢癌等适应症。降调节药物的作用机理在辅助生殖领域，GNRH激动剂的主要产品是醋酸曲普瑞林，曲普瑞林是天然GNRH（促性腺激素释放激素）的类似物。初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素（FSH和LH）的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能，对动物进行的进一步研究提示另一作用机制通过降低外周GNRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用。GNRH拮抗剂的作用机理是阻断下丘脑垂体卵巢轴，使垂体的促性腺激素的分泌受到抑制。GNRH拮抗剂的主要产品是醋酸西曲瑞克。图20GNRH激动剂与拮抗剂作用原理数据来源CNKI、广发证券发展研究中心雌性激素促黄体生成素卵泡的发育和成熟促卵泡激素促性腺激素下丘脑促性腺激素释放激素垂体孕激素GNRH拮抗剂GNRH激动剂起阻断作用起刺激作用识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明16/36行业深度|医药生物国内曲普瑞林用药方案主要分为三种，即超长方案（长效曲普瑞林）、长方案和短方案三种，长效曲普瑞林在给药间隔和治疗效果等方面要优于其他方案。表5曲普瑞林用药的长短方案比较超长方案（长效曲普瑞林）长方案短方案在月经第2天，注射长效曲普瑞林375MG。当垂体去敏后（血浆雌激素50PG/ML），一般在注射本品后15天，开始联合使用促性腺激素治疗在前次月经周期第21天（称为黄体中期）开始使用曲普瑞林01MG/D，使用的第10天，即本次月经的第3天开始使用促排卵药物，然后不定期进行B超监测卵泡的生长情况，并抽血测定雌激素含量，根据B超和雌激素结果判断卵巢对药物的反应并依此调整促排卵药物的使用剂量，直到医生说卵泡已成熟在月经的第2天开始使用GNRHA，这时利用GNRHA的正调作用，即GNRHA使用的早期（13天左右）是促使体内FSH、LH的分泌，从而加强促排卵作用；在GNRHA使用的后期（卵泡逐渐长大成熟的时候）逐渐转变为降调作用；在月经的第3天开始使用促排卵药物，随时B超监测卵泡的生长情况，并抽血测定雌激素含量，直到B超见到卵子成熟数据来源CNKI、广发证券发展研究中心两种GNRH方法相比，GNRH激动剂的出现时间更早，技术成熟于20世纪80年代。GNRH激动剂存在治疗、监测时间长，促性腺激素用量大导致的卵巢过度刺激综合征发生率高、治疗费用高等不足的地方。GNRH拮抗剂与激动剂相比，拮抗剂的治疗周期更短、舒适度更高、OHSS发生率低的优点，但由于拮抗剂药物供应问题，国内市场的发展偏缓，近两年开始有放量的趋势。醋酸西曲瑞克全球市场的发展相对较快，20092015年复合增长率156，2016年有望突破1亿美元。GNRH激动剂醋酸曲普瑞林醋酸曲普瑞林全球市场目前增长较为缓慢，20092015年CAGR仅有347。IPSEN是曲普瑞林的原研厂家，占据了国内乃至全球的大部分市场份额。据统计，2014年醋酸曲普瑞林全球销售收入42亿美元，IPSEN一家收入就超过了3亿美元。国内市场的曲普瑞林的增长较快，近5年复合增长率达到126。但主要市场份额仍掌握在外企的手里，主要是因为有长效微球剂型。2016H1样本医院收入，IPSEN占比57，辉凌占比39，国内企业占比不足4。在国内企业中，金赛药业2007年进入样本医院销售，虽然从2013年开始产品有放量趋势，但整体规模过小。图21醋酸曲普瑞林的全球市场变化（百万美元）图22醋酸曲普瑞林国内样本医院市场变化（亿元）数据来源PDB、广发证券发展研究中心数据来源PDB、广发证券发展研究中心201001020304001002003004005006002009201020112012201320142015曲普瑞林（百万美元）同比增长率0246810121416180005101520253035402010201120122013201420152016H1销售金额同比增长率识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明17/36行业深度|医药生物图232016H1样本医院醋酸曲普瑞林市场占比图24金赛药业醋酸曲普瑞林样本医院收入（万元）数据来源PDB、广发证券发展研究中心数据来源PDB、广发证券发展研究中心以原研要厂家，IPSENPHARMABIOTECH为例。20112015年，IPSEN曲普瑞林的全球收入复合增长率仅35，相比之下国内样本医院收入基本保持了稳定增长，增速普遍在10以上。IPSEN的增速放缓，一定程度上代表了全球市场的供需关系趋于稳定，也侧面反映出国内市场的增速处于非常良好的时期，无论是对国内企业还是国外企业都存在着继续成长的机会。图25IPSEN曲普瑞林全球销售收入（百万美元）图26IPSEN曲普瑞林国内医院销售收入（亿元）数据来源公司年报、广发证券发展研究中心数据来源PDB、广发证券发展研究中心在中标价格方面，近两年曲普瑞林的价格保持稳定，没有出现明显的降价压力。IPSEN无论从产品规格剂量还是在招标市场的占有率上的优势都十分明显。表6曲普瑞林的中标价格梳理厂家剂量16年中标价格（元）15年中标价格（元）重庆四川湖北天津福建四川上海湖北四川浙江IPSEN375MG17821714152114721472173217781714IPSEN01MG7833833833IPSEN01MG118109118119118115辉凌375MG1568240263数据来源药智网、广发证券发展研究中心5739211IPSEN益普生FERRING辉凌成都天台山制药PHARMABIOTECH长春金赛药业02040608010012014016018020020406080100120140160销售收入同比增长率（）4202468050100150200250300350400201120122013201420152016H1销售收入同比增长率50510152025000510152025201120122013201420152016H1销售收入同比增长率识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明18/36行业深度|医药生物GNRH抑制剂醋酸西曲瑞克醋酸西曲瑞克的原研厂商是BAXTER，市场主流产品也是BAXTER的025MG的规格的注射剂。国内市场从2011年开始只有百特以及ASTAPHARMAAG，20112014年的复合增速只有03。但醋酸西曲瑞克在2015年实现放量，其样本医院销售收入与2014年相比提高了近170，但还不到全球市场的8，发展空间仍然巨大。图27醋酸西曲瑞克的全球市场变化（百万美元）图28醋酸西曲瑞克国内样本医院市场份额（万元）数据来源PDB、广发证券发展研究中心数据来源PDB、广发证券发展研究中心目前国内一家多肽龙头企业注射用醋酸西曲瑞克于2013年开始进入审批，2016年7月进入优先审评程序。另外开封明仁药业也在进行醋酸西曲瑞克原料药的申报。长效剂型是GNRH类药物的发展趋势在国内样本医院的两种方案的用药选择中长效曲普瑞林微球的销售占比稳定在50左右。注射用微球与原产品相比，可降低给药频率，稳定血药浓度达到提高治疗效果，并增加药物的稳定性和患者依从性，目前已广泛应用于多肽、蛋白类药物制剂。这也是曲普瑞林用药选择上，更多的倾向于使用长效曲普瑞林微球的原因。图29曲普瑞林微球和常规剂型样本医院占比数据来源CNKI、广发证券发展研究中心5051015202530354001020304050607080902009201020112012201320142015销售收入同比增长率050010001500200025003000350040004500201120122013201420152016H1ASTAPHARMAAGBAXTER巴克斯特01020304050607080901002010201120122013201420152016H1曲普瑞林微球曲普瑞林识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明19/36行业深度|医药生物微球的作用原理是将药物分子包埋在PLGA分子中，通过扩散溶蚀方式向注射部位周围组织缓放药物，释放周期从424周不等，全球微球上市产品有15款。微球长效剂型的上市对维持产品生命力有很大作用，以维思通（利培酮片）、芮达（帕利哌酮片）、恒德（利培酮微球）、善思通（帕利哌酮微球）的产品销售情况为例，可以看出微球长效产品更加顺应市场趋势。国内市场金赛药业、丽珠集团、绿叶制药申报了注射用醋酸曲普瑞林微球制剂产品。图30部分微球产品与原产品市场（百万美元）数据来源BLOOMBERG、广发证券发展研究中心、其他瑞林类药物亮丙瑞林、戈舍瑞林瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物。临床主要用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。目前临床上的主要瑞林类药物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林三大主力产品。其中，亮丙瑞林是由日本武田开发并于1994年获批上市，FDA于2002年批准亮丙瑞林缓释制剂产品。国内仅有北京博恩特药业和丽珠制药的仿制药获批。戈舍瑞林的原研厂家是阿斯利康，1987年上市时的主要应用于先列腺癌的治疗，后适应症不断扩大。目前国内市场也是阿斯利康的独家销售的局面。适应症方面，三种瑞林类产品在治疗子宫内膜异位症、女性不孕不孕等领域均有广泛地应用。表7瑞林类适应症比较亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林子宫内膜异位症；子宫肌瘤；绝境前乳腺癌；前列腺癌；中枢性性早熟症晚期前列腺癌的姑息治疗；绝经前及围绝经期晚期乳腺癌；子宫内膜异位症；子宫纤维瘤转移性前列腺癌；性早熟；子宫内膜异位症；女性不孕症；手术前子宫肌瘤的治疗数据来源CNKI、广发证券发展研究中心05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0004,5005,000200420052006200720082009201020112012201320142015善思达恒德芮达维思通识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明20/36行业深度|医药生物就三种产品的国外市场情况而言，亮丙瑞林与戈舍瑞林的高峰期出现在20052010年，从2011年开始，有着不同程度的下滑，但仍然占据着瑞林类药品的前两位。而曲普瑞林的市场在三者中市场最小，但增长稳定。与之不同的是，在国内样本医院，亮丙瑞林的起步较晚，在2012年才实现销售收入上亿元。曲普瑞林及戈舍瑞林则成为了市场的前两位，戈舍瑞林在2015年完成了对曲普瑞林的反超，成为瑞林类药品的第一位。这三个产品在国内市场都较大，样本医院销售额都在23亿元左右，实际市场规模合计在40亿元左右。图31三种瑞林全球市场销售收入（百万美元）图32三种瑞林国内样本医院销售收入（亿元）数据来源PHARMALIVE、广发证券发展研究中心数据来源PDB、广发证券发展研究中心促排卵药物促进卵泡发育以及诱导排卵促排卵药物主要是用于治疗由于丘脑下部垂体卵巢轴功能失调而无排卵者，服用药物可诱发排卵。促排卵过程利用了一个月经周期中一批卵子都具有发育潜能的特点，给予足够支持所有卵泡发育的促卵泡生长素，打破它们的竞争，促使一批卵子发育成熟，避免这些卵子由于得不到足够的卵泡生长素而凋亡。表8无排卵症的主要原因原因症状下丘脑性无排卵器质性因素所致的功能衰竭（1）FROHLICH综合征（2）KALLMAN综合征（3）LAURENCEMOONBIEDL综合征（4）外伤等因素功能性因素（1）精神疾病或过度紧张（2）体重过轻或过重（3）药物性因素垂体功能障碍引起无排卵（1）垂体肿瘤（2）垂体损伤卵巢性无排卵先天性卵巢发育异常包括各种性腺发育不全，常伴有染色体异常，多表现为原发闭经卵巢对GN不敏感综合征其特点为卵巢内有卵泡存在，GN水平升高，可能与自身免疫有关卵巢早衰（POF）指40岁以前自然绝经者，占所有妇女的1未破裂卵泡黄素化综合征是指卵泡发育未成熟或成熟后，卵泡未破裂而颗粒细胞即发生黄素化其它内分泌腺的影响甲状腺影响卵泡正常发育肾上腺数据来源CNKI、广发证券发展研究中心02004006008001000120014001600180020112012201320142015亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林0051152253354452010201120122013201420152016H1亮丙瑞林戈舍瑞林曲普瑞林识别风险，发现价值请务必阅读末页的免责声明21/36行业深度|医药生物卵泡发育长大和优势甄选主要依赖促卵泡激素（FSH）的作用，需要FSH达到促进卵泡发育的阈值，并维持FSH水平在闽值以上一定时间，而卵泡的成熟主要依赖LH作用，需要LH水平达到一定峰值。促排卵药物均是通过直接或间接提高体内的FSH、LH水平而促进卵泡发育和成熟，且作用时点极为关键，常见药物包括克罗米芬、尿促激素、促卵泡激素、促黄体激素、绒促激素。表9常用促排卵药物比较药物克罗米芬尿促性素促卵泡激素促黄体激素绒促性素诱导排卵作用原理抑制雌激素的负反馈作用，刺激垂体分泌内源性FSH和LHFSH与LH比例为1比1，协同作用外源性FSH直接发挥作用外源性LH直接发挥作用LH样作用用法口服肌肉注