03海南大学药物合成酰化反应课件.ppt

1、药物合成反应,第三章 酰化反 应,Acylation Reaction,真正的爱， 是超越生命的长度、心灵的宽度、灵魂的深度,1 定义：有机物分子中 O、N、C、S等原子上导入酰基的反应 2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等 3 意义：药物本身有酰基；合成手段,第一节 概述,常用的酰化试剂,酰化机理,酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性； 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂 的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。 诱导效应： 共轭效应：,在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离

2、去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCI(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行。,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。 例：,第二节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解

3、反应,一、 醇氧原子的酰化,1) 羧酸为酰化剂 提高收率: (1) 增加反应物浓度 (2) 不断蒸出反应产物之一 (3) 添加脱水剂或分子筛除水（无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC） 加快反应速率: (1) 提高温度 (2) 催化剂(降低活化能),A. 醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素使得反应活性下降: 伯醇仲醇叔醇 B. 催化剂对酰化反应的影响 (1) 质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,(2) Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,例,(

4、4) DCC 二环己基碳二亚胺 及其类似物,（5）偶氮二羧酸二乙酯法 (DEAD)（活化醇制备羧酸酯）,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成,例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,2)羧酸酯为酰化剂,酸催化机理：,碱催化机理：,酯交换完成某些特殊的合成,例：局麻药丁卡因,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,活性酯的应用 羧酸硫醇酯,羧酸吡啶酯,羧酸三硝基苯酯,羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,3）酸酐为酰化剂, H+ 催化, Lewis酸催化, 碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH), 有机碱：吡啶， Et3N (去酸剂),混合酸酐的应用 羧

5、酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化,例,羧酸-磺酸混合酸酐,羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇),Lewis酸催化,碱催化,例,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法：,二、 酚氧原子酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,例,第三节 氮原子上的酰化反应,一、 脂肪氨-N酰化,比羧酸的反应更容易，应用更广,例,例,3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物， 高温加热则可得双酰化亚胺,4 酰氯为

6、酰化剂,二、芳胺N-酰化,药物菲那西汀的一种合成路线如下：,第三节 碳原子上的酰化反应,一、芳烃的C-酰化 1. Friedel-Crafts,在芳香环上引入酰基主要方法有：在Lewis酸催化下直接对芳环酰化的Friedel-Crafts；以及通过正碳离子活化的正碳离子中间体间接对芳环酰化的Hoesch、Vilsmeier-Haauc、Gattermann、Reimer-Tiemann反应。,1. Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素 酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯, 被酰化物的影响（电效应，立体效应）,邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 有吸电子基

7、（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应。 导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应 芳杂环 立体效应,F-C反应常用催化剂有：BF3,AlCl3, SnCl4, ZnCl2等Lewis酸以及HF,HCl, H2SO4, H3BO3, HClO4, CF3COOH, 甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。, 催化剂的影响, 溶剂的影响,溶剂对反应影响也很大，常用溶剂有：二硫化碳 硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙 烷，四氢呋喃，二氧六环等,CCl4, CS2，惰性溶剂最好选用.,酚或

8、酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：,2. Hoesch 反应（间接酰化 ),Hoesch 反应实例,Hoesch 反应机理,影响因素： 要求电子云密度高，即苯环上一定要有 2个供电子基（一元酚不反应）,3. Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应

9、。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl) 通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。,4. Vilsmeier 反应,芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基, N-苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。,机理,实例,5 Reimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。,实例,第四节 碳原子上的酰化反应,一、脂 肪 族 碳,二、烯烃的C-酰化,三 羰基位C-酰化 1.活性亚甲基化合物的C-酰化,例：制备,2. 酮及羧酸衍生物的-C酰化 （1）a Claisen反应,2 酮及羧酸衍生物的-C酰化,影响因素：,iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种 酯之间一个不含-H,交叉酯缩合才有意义。 常用的不含-H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2 ArCOOC2H5,例 ：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成