疟疾的病原体及发病机理.ppt

1、疟疾的病原体及发病机理,陈国英 湖北省疾病预防控制中心,疟疾的病原体,疟原虫是疟疾的病原体，它的发育繁殖必须通过脊椎动物与昆虫媒介两个宿主。人体疟原虫的宿主是人与按蚊。 疟原虫寄生在人体肝细胞和红细胞内，按照疟原虫种类分为间日疟、恶性疟、三日疟和卵型疟4种。 疟疾的病原体是疟原虫，那么疟原虫又是怎样在人体内和蚊体内交替生活的呢？下面简单讲一下疟原虫生活史。,疟原虫生活史,人疟原虫完成其生活史需要人和按蚊两个宿主。在按蚊体内进行有性繁殖，按蚊是疟原虫的终末宿主；在人体内进行无性增殖，人是疟原虫的中间宿主。,疟原虫在蚊体内的发育,当雌性按蚊叮吸疟疾患者血液时，各期疟原虫随同血液进入蚊胃。此时，除雌

2、、雄配子体能在蚊胃内继续发育外，其他各期疟原虫与红细胞均被胃液消化。雌配子体的核经减数分裂发育为不活动的圆形雌配子。与此同时，雄配子体的核很快分裂为48小块，并由细胞浆向外伸出48条鞭毛状细丝，每份核块进入一条鞭毛状细丝内称为“出丝现象”。,疟原虫在蚊体内的发育,最后细丝脱离母体在蚊胃中游动，称为雄配子。雄配子凭借鞭毛游动。碰到雌配子便进入其内。雌、雄配子结合圆形的合子，进而发育成能蠕动的动合子。动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞，停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间，发育成圆形的卵囊。从雌、雄配子体进入蚊胃发育至此，约需2448小时。,疟原虫在蚊体内的发育,随后卵囊逐渐长大，核和胞浆不断分裂，最后形成

3、许多梭状的子孢子,成熟的子孢子可以从卵囊壁的微孔逸出，也可因囊壁承受不了内部的压力破裂后，扩散进入寄主的体腔，部分子孢子随着血淋巴而流入唾腺，当这种按蚊再度叮咬健康人时，子孢子随唾液进入人体，在人体内继续发育繁殖。,疟原虫在蚊体内的发育,疟原虫在蚊体内发育时间的长短取决于温度条件：1630之间是疟原虫孢子生殖的适宜温度，在此界限内温度愈高，发育愈快，低于是16或高于30时，疟原虫发育变慢，并退化变性，直至死亡。日温差幅度太大，对疟原虫发育也不利。在自然条件下，气温在2426时，疟原虫完成子孢子发育所需的时间，间日疟原虫为10天，恶性疟原虫为12天，为疟原虫的外潜伏期。,疟原虫在人体肝细胞内的发

4、育,疟原虫在肝细胞内的发育时期统称为红细胞外期，进行裂体增殖。当唾腺内含有成熟疟原虫子孢子的雌性按蚊叮咬人时，子孢子随着唾液注入人体末梢血液。子孢子不能直接侵入红细胞，而是经血流到肝脏侵入肝细胞，在血循环内的子孢子，约经30分钟后全部消失。,疟原虫在人体肝细胞内的发育,侵入肝细胞的子孢子寄生在肝实质细胞原浆内，此时虫体变成圆形，核开始分裂，进行无性的裂体增殖，称为红细胞外期裂殖体；又因此时红细胞内尚无疟原虫寄生而称为红细胞前期。裂殖体在肝细胞内逐渐长大，不断进行核分裂，经一定时间，细胞浆也分裂，并分别包绕核，形成许多裂殖子，成为成熟的裂殖体。,疟原虫在人体肝细胞内的发育,成熟裂殖体直径为456

5、0微米，内含数以万计的呈圆形或卵圆形裂殖子。随着裂殖体增殖发育成熟，被寄生的肝细胞破裂，裂殖子释入血液，侵入红细胞，开始红细胞内其发育。从子孢子侵入人体内发育至此所需时间，间日疟原虫为8天，恶性疟原虫为56天，为疟疾的内潜伏期。,疟原虫在人体红细胞内的发育,分为红细胞内期裂体增殖和配子体形成两部分。在肝细胞内发育成熟的裂殖子进入血液后，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入红细胞，开始红细胞内的裂体增殖，称红细胞内期。,疟原虫在人体红细胞内的发育,裂殖子摄食红细胞内和血红蛋白和其他营养物质，逐渐发育为小滋养（环状体）；其后核增大，胞浆渐多，呈阿米巴样运动，称大滋养体或阿米巴样体。间日疟原虫的阿米巴样

6、运动显著，恶性疟原虫较不显著。,疟原虫在人体红细胞内的发育,疟原虫分解血红蛋白的代谢产物，成为疟色素，积蓄于细胞浆内，随着虫体发育，疟色素逐渐增多，其色泽形状因种而异。成熟的裂殖体，核的数量及其排列为各种疟原虫的特点之一。如间日疟原虫，核通常为16个，排列不规则；恶性疟原虫核通常为818个，排列不规则。每个核被一份胞浆包绕，称为裂殖子。,疟原虫在人体红细胞内的发育,裂殖体成熟后，被寄生红细胞破裂，裂殖子和疟色素等内含物质进入血液，一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬，一部分裂殖子再侵入健康红细胞，开始新的一次发育，如此循环往复。完成每次红细胞内期裂体增殖所需时间间日、恶性疟原虫均为48小时左右。,疟原虫

7、在人体红细胞内的发育,在周围血液内，除恶性疟原虫，其余种疟原虫的各个发育时期均可查到，恶性疟原虫红内期的发育增殖是在深部血管中进行，因此，在一般情况下，仅环状体和近成熟的配子体出现于周围血液。 人体免疫力的产生，尤其是经过多次发作所产生的免疫力，若使疟原虫红细胞内期裂体增殖受到一定程度的抑制，可出现自然停止发作。,疟原虫在人体红细胞内的发育,红细胞内疟原虫经过几次裂体增殖后，部分裂殖子进入红细胞后不再进行裂体增殖，而发育成雌，雄配子体。这是疟原虫有性生殖的开始。间日疟原虫配子体较早，在无性体出现后23天出现，复发病人比较初发病人出现早。,疟原虫在人体红细胞内的发育,配子体在末稍血液内存在23天

8、后成熟。恶性疟配子体是在内脏组织的小血管内发育，一般发病后512天成熟的配子体才在周围血液内出现。成熟的两性配子体被雌性按蚊吸入后，便在蚊体内进行有性生殖,如仍滞留在人体血液内，经一段时间便衰老死亡。,疟原虫的寿命,疟原虫在人体内有一定的寿命，恶性疟原虫约1年，其中大部分只活到68个月；间日疟原虫为1年半至3 年，不超过4年。 人体免疫力对疟原虫的生存是有影响的，所以，这里说的疟原虫的寿命与指疟原虫在一定条件下的寿命；或者说是感染后的疟疾病程。,生活史小结,雌按蚊肝细胞红细胞（小滋养大滋养体裂殖体小滋养体再循环或配子体雌按蚊,疟疾的发病机理,概述 脏器及组织的病理变化 临床病理 免疫病理,概述

9、,子孢子进入人体后一除破坏所寄生的肝实质细胞和引起人体一定的免疫反应如产生抗子孢子抗体等外，并不引起明显的临床症状。疟疾的病理变化主要由红内期疟原虫无性增殖所引起。,脏器及组织的病理变化(1),疟疾的死亡常见与凶险型疟疾，病理解剖时各种脏器常有明显的损害。例如肝、脾肿大和疟色素沉着而显现青砖色；在急性脑型病例，脑部常有明显充血和水肿；累及肾脏时，则见二肾肿大。,脏器及组织的病理变化(2),镜检中最重要的现象是在血管中有疟原虫寄生的红细胞，一般多见于脑的毛细血管，脾静脉窦以及胃肠边的小血管，有些病例则在所有组织及脏器中皆可发现。第二个重要现象是疟色素，这种褐色颗粒见于血管中红细胞内的疟原虫体内，

10、或见于血管内及组织中的吞噬细胞原浆内。肝脾中通常有大量疟色素积聚。,临床病理 (1),已确认疟疾的发作是随红细胞内期疟原虫成熟破裂而出现。当裂殖子逸出红细胞时，同时释放出与细菌毒素那样的毒素而引起发热，但迄今没有证实这种毒素的存在。有人认为裂殖体成熟后，释出的裂殖子、残余体、疟色素以及红细胞残片等蛋白引起的过敏反应是发热的主要原因。也有人认为红细胞破裂时大量释出钾是引起发热的原因。,临床病理（2）,目前已知疟色素是一种惰性物质，不能引起发热。但在感染诺氏疟原虫猴子血中已发现一种因子，能抑制正常线粒体的呼吸和氧化磷酸化作用，从而引起各脏器和组织的功能异常。,临床病理（3）,有报告疟原虫是被白细胞

11、吞噬后产生内热原而进入血流，作用于丘脑下部体温中枢的特殊受体，促使产生前列腺素及单胺等物质，这个信息传到丘脑下部的后面及血管舒缩中枢，促使交感神经纤维收缩外周血管，以减少体温散失，从而引起寒战等疟疾典型发作。,临床病理（4）,贫血是疟疾常见症状，其程度因疟原虫种别而异。贫血属于溶血性、单色性及正常红细胞性。急性发作时血红蛋白常急剧降低。恶性疟患者红细胞容积可降到正常水平的35%，外周血中可见含虫红细胞、多染细胞增多、红细胞大小不匀、异形红细胞、甚至有核红细胞。,临床病理（5）,血小板亦有减少，重者可致凝血障碍，出现凝血酶原减少及纤维降解产物（FDP)增加。白细胞在初期有轻度增加，中性粒细胞左移

12、现象，其后则出现白细胞减少及单核细胞增多，大单核细胞内有时可查见疟色素。血浆总蛋白量减少，白蛋白、球蛋白比值倒置。血糖常在发作时升高，血沉加快。亦常有血清中肌酸酐及血中尿素氮一时性增加。,临床病理（6）,重症恶性疟可出现肝功能障碍，血清及尿中出现胆红素，范登伯格氏反应可呈间接或直接阳性。肝功能试验可有异常。脊髓液压可稍高并见蛋白增加。 急性肾功能障碍时尿中可出现蛋白、红细胞、透明或颗粒管型。肾小管受损时尿中氯化物浓度降低。尿量减少常是少尿症的先兆，故需经常记录尿量。恶性疟时尿中出现血红蛋白不一定有肾功能异常，可继发于一时大量红细胞的破坏。,临床病理（7）,目前对于引起恶性疟凶险症状的原因尚无定

13、论，比较可信的是炎症说。根据猴疟及鼠疟研究，疟原虫所产生的各种有毒因子，如抑制细胞内线粒体的呼吸及氧化磷酸化因子作用于各个脏器和组织，引起功能性、体液性及细胞性反应，造成内分泌不平衡及代谢紊乱。,临床病理(8),如产生激肽类物质而使血管内皮细胞渗出性增加，因水及蛋白的渗出致组织水肿，血液则因失水而浓缩，致血流徐缓，造成脑缺氧（包括其他营养物质）而致意识迟钝或昏迷。肺充血水肿而出现呼吸困难。,临床病理（9）,肾上腺受影响时出现血压下降，肾血流量减少出现少尿或无尿。又可因内脏交感神经的高度兴奋导致门静脉痉挛而出：现肝郁血肿胀，血液倒流入脾使之充血肿胀。肠胃道郁血时出现吸收不良、腹泻、渗出血，以致粘

14、膜坏死脱落而致呕血及便血。,临床病理（10）,病变在初期是可逆性的，持续稍久，则脑可以出现灶性坏死，肝小叶可出现中心性坏死。如治疗不及时，则终致病人死亡。过去依据在小血管中见到多个红细胞内含有相同发育期的疟原虫而认为是含虫红细胞堵塞了脑血管（栓塞说），现在看来可能还是由于某个成熟裂殖体破裂散出的裂殖子因血液不流动而侵入附近红细胞所致。血管内弥散性凝血一般出现于病程末期，它是多种病变的结果而不是起因。,免疫病理（1）,人体对疟疾的免疫力主要表现在歼灭疟原虫 或限制其繁殖，亦包括缓和对人体的损害，以及修复襁褓被损伤的组织。免疫反应大体可分为两类，即细胞免疫和体液免疫。此外，也与个体的生理情况密切相

15、关。但免疫反应亦对人体引起一些损害，常见有下列情况：,免疫病理（2）,1贫血 贫血的程度常超过被疟原虫寄生而破坏的红细胞数，甚至能查见的疟原虫数很少而贫血很严重者，其原因有两种:一是产生了一种对红细胞有毒的因子或自身抗体；二是无虫红细胞被循环抗原一抗休复合物附着，经补体作用而溶解。看来除疟原虫直接破坏红细胞外，贫血与淋巴一大吞噬细胞系统对正常红细胞的吞噬作用增强 。,免疫病理（3）,以及由补体介导的细胞破坏作用参与有关，故在疟原虫已完全肃清以后，一定程度的溶血现象尚可持续约一个月。 2、肾病免疫复合物在引起疟疾性肾病变中处于重要地位。人及实验动物所见到的肾损害主要有二类：,免疫病理（4）,一是

16、在恶性疟时所见的那种只有轻度临床症状的急性可逆性损害； 二是常见于三日疟那样的慢性进行性损害，并伴有严重症状。,免疫病理（5）,恶性疟时出现的急性肾小球性肾炎及肾病综合征，肾活组织检查可见各种免疫球蛋白（主要是IgM）、补体及疟疾抗原沉积物。这些免疫复合物在适当的抗疟治疗后很快消失。在慢性进行性损害中，常伴有经常性蛋白尿，肾功能逐渐受损害及高血压。活检可在肾小球毛细管壁上见到颗粒状及微细的免疫球蛋白（IgG, IgM）、补体及三日疟原虫抗原的沉积物。,免疫病理（6）,抗疟治疗效果不显著或无效，但用可的松很有效，硫唑嘌呤及环磷酰 胺有时亦有效。 只有少数三日疟患者的肾变病有高度蛋白尿、低白蛋白血症及明显的水肿。免疫学研究可在肾小球血管中见到特殊的抗原一抗体复合物沉着，可能是由于组织受损害后产生自身抗体而引起的。此病在我国极罕见。,免疫病理（7）,3,热带巨脾综合症 亦称大脾病或自发的脾肿大，曾见于非洲、越南及新几内亚的疟疾地方性流行区。主要见于青年，常伴有肝肿大及门静脉高压。病人一般有贫血、白细胞及