内科学课件：白血病

1、白 血 病(leukemia),内 容,概述 急性白血病 (acute leukemia，AL) 慢性髓细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML） 慢性淋巴细胞白血病 （chronic lymphoblastic leukemia ，CLL）,正常血细胞的生成,第一节 概 述,定义 造血干细胞的恶性克隆性疾病 白血病细胞LC增殖失控、分化障碍、凋亡受阻 LC大量增生、浸润 正常造血受抑制,分类,白血病细胞的成熟程度和自然病程 急性：原始和早期幼稚细胞，病程数月 慢性：较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病程数年,受累细胞系列 急性白血病 (acute leukemi, AL)

2、 急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 急性髓细胞白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 慢性白血病 慢性髓细胞白血病 (chronic myeloid leukemia，CML) 慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia,CLL) 毛细胞白血病HCL、 幼淋巴细胞白血病PLL等,病因,病毒： 成人T细胞白血病/淋巴瘤-人类T淋巴细胞病毒型 物理因素：电离辐射 化学因素：苯、氯霉素、乙双吗啉、烷化剂 遗传因素：人群3-4/10万，35岁居第一位肿瘤 唐氏综合征50/10万，单

3、卵双生1/5 其他血液病,第二节 急 性 白 血 病 acute leukemia, AL,定义 造血干细胞的恶性克隆性疾病 骨髓中异常原始细胞及幼稚细胞大量增殖 并抑制正常造血 广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器,分类,FAB分型 ( 1976年)：形态学，原始细胞/NEC30% AML,临床表现,正常骨髓造血功能受抑制表现 贫血 发热 出血：血小板减少、LC血管内瘀滞浸润、凝血异常、感染 AML-M3型容易因DIC和原发性纤溶-颅内出血,LC增殖浸润的表现 淋巴结和肝脾肿大：ALL多见 骨骼和关节：疼痛 眼部：粒细胞肉瘤/绿色瘤 口腔和皮肤：M4 、M5牙龈增生肿胀 CNS-L： ALL缓解期最

4、多见 睾丸： ALL多见 其他：,实验室检查,血象 血常规：WBC或者正常 、Hb、PLT 血涂片：常可见原始/幼稚血细胞,骨髓象：形态学 AL的主要依据和和必做检查 FAB分类原始细胞/NEC30% WHO 分类20%,M1 M2a,M2b,M3,M5,M6,M7,ALL,细胞化学 协助形态学鉴别各类急性白血病,AML-M3a骨髓POX染色,AML-M1骨髓NSE NaF染色,AML-M5a骨髓NSE染色,NSENaF染色,ALL-L1骨髓PAS染色,WHO髓系和淋巴肿瘤分类MICM分型,形态学(Morphology ) 免疫学(Immunology） 细胞遗传学(Cytogenetics

5、) 分子生物学(Molecular biology),免疫学检查,免疫表型：流式细胞仪检测分析,集单克隆抗体、荧光化学、激光、计算机等技术 诊断白血病等血液系统恶性肿瘤不可缺少的重要标准之一,造血细胞？,定阶段,定系列,定良恶性,免疫分型 分析流程,CD33-APC,CD7-FITC,CD117-PE,CD45-PerCP,FSC,SSC,6个参数：2个物理参数4个荧关参数,SSC(Side scatter)（颗粒多少）,CD45,成熟淋巴细胞,粒细胞,白血病细胞,有核红细胞,嗜酸粒细胞,MM细胞,(成熟度),当代技术核心CD45/SSC设门,白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）,ALL

6、亚型和分布,细胞遗传学：染色体核型,细胞有丝分裂,AL常见染色体异常,分子生物学：主要指应用PCR技术,1990年Mullis等建立 PCR技术原理 ：体外酶促合成DNA片段,白血病常见的染色体异常和受累基因,AML基因突变,APL(M3)诊断：强调MICM分型的重要性acute promyelocytic leukemia,t (15;17)(q22;q21),PML/ RAR(+),2017年NCCN指南AML常见细胞遗传学和分子生物学异常预后分层,ALL,B-ALL t(9;22)(q34;q11); BCR/ABL t(v;11q23); MLL t(1;19)(q23;p13); E

7、2A/PBX1 t(12;21)(P12;q22); ETV/CBF T-ALL Burkitt-Cell Leukemia,诊断,强调初诊时MICM分型的重要性 鉴别诊断 MDS：原始细胞 20% 某些感染引起的白细胞异常：传单 巨幼细胞贫血：与急性红白血病相鉴别 急性粒细胞缺乏症恢复期,治疗,一般治疗 紧急处理高白细胞血症：WBC100109/L 防治感染 成分输血支持 防治尿酸性肾病 维持营养,抗白血病治疗,诱导缓解治疗：目标是完全缓解 (complete remission, CR ) 白血病症状体征消失 血常规：ANC1.5109/L，PLT100109/L 血涂片未见白血病细胞 B

8、M：白血病细胞5%，红系/巨核细胞系正常 无髓外白血病 缓解后治疗：目标是长期无白血病生存和痊愈 巩固化疗 造血干细胞移植,ALL治疗,诱导缓解治疗 VP（长春新碱+强的松），VDP，VDLP方案 Ph-ALL: 联合酪氨酸激酶抑制剂 缓解后治疗 巩固化疗（VDLP， CODP方案等） 维持化疗（ VP/MM方案） 异基因造血干细胞移植 髓外白血病（CNS-L）的防治 鞘内注射化疗药物， HD-MTX，局部颅脑放疗,AML（非M3型）治疗,诱导缓解治疗 DA（柔红霉素+阿糖胞苷），MA，HA等方案 缓解后强化巩固治疗 巩固化疗: DA，HD-AC等 造血干细胞移植：自体/异基因,2017年NC

9、CN指南AML常见细胞遗传学和分子生物学异常预后分层,APL（M3）： t (15;17)和或 PML/RAR阳性,诱导治疗：维甲酸DA， 砷剂 巩固维持治疗：PML/RAR定量水平的动态监测 DA等化疗方案联合砷剂 复发患者 诱导治疗采用砷剂，CR2考虑HSCT,造血干细胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT,指对患者进行大剂量放疗/化疗预处理后，将正常供者或自体的造血干细胞静脉输注给患者，使之重建正常的造血和免疫功能。 异基因造血干细胞移植&自体造血干细胞移植 干细胞来源：骨髓、外周血干细胞、脐带血 供者：亲缘（全相合/半相合）、无

10、非血缘（全相合）,受者,供者,第三节 慢性髓细胞白血病 （chronic myeloid leukemia，CML）,简称慢粒，主要涉及髓系的恶性骨髓增殖性疾病 发病情况 0.39 0.99/10万，中年人多见，MF 病程较缓慢，1 4年，乏力盗汗，腹胀，脾大 高白细胞淤滞（耳鸣、脾梗塞、阴茎异常持续勃起等） 分期：慢性期CP加速期AP 急变期BP,1960年 Nowell q11) Rowley, bcr/abl融合基因，BCR/ABL融合蛋白,发病机制,CML发病机制,慢性期（chronic phase, CP）,血象： WBC ，N ，分类见各阶段粒细胞（以中、晚幼和杆状粒细胞居多，原始

11、细胞10%），嗜碱粒细胞 Hb 、PLT 正常或,骨髓象 增生明显-极度活跃，粒系为主，以中、晚幼和杆状粒细胞明显增多，原始细胞10%，嗜酸、嗜碱粒细胞增多,中性粒细胞碱性磷酸酶NAP染色,加速期（accelerated phase, AP ） 有以下一项或一项以上即可诊断,急变期（blastic phase, BP） 有以下一项或一项以上即可诊断,BM中原粒细胞或者原单幼单核细胞或者原淋幼淋巴细胞20%（AML变占75%，ALL变占25%） PB中原粒细胞早幼粒细胞30% BM中原粒细胞早幼粒细胞50% 出现髓外原始细胞浸润,急变期（blastic phase, BP） 有以下一项或一项以上

12、即可诊断,BM中原粒细胞或者原单幼单核细胞或者原淋幼淋巴细胞20%（AML变75%，25%ALL变） PB中原粒细胞早幼粒细胞30% BM中原粒细胞早幼粒细胞50% 出现髓外原始细胞浸润,诊断 血象、骨髓象、NAP Ph染色体，BCR/ABL,鉴别诊断 其他原因引起的脾大 类白血病反应 骨髓纤维化,治 疗 （CP）,疗效指标,治 疗 方 案,高细胞淤滞症的紧急处理 化疗：不延长中位生存期（约40个月） Hu，Bu IFN- 用于不适合TKI和allo-HSCT患者， 与LD-Ara-C联合使用 CHR达67%，MCR达27%，CCR13% 不良反应的耐受性,酪氨酸激酶抑制剂：一线治疗方案,甲磺

13、酸伊马替尼（Imatinib，格列卫）（2002年FDA） 治疗目标是18个月内达到CCR 治疗8年后OS 85%，CCR 83% 存在问题：维持治疗时间，耐药 达沙替尼（dasatinib） （2006年FDA） 尼罗替尼（nilotinib） （2007年FDA） The goal of initial TKI therapy is to achieve a CCyR within Months or no later than 18 months of therapy, and to prevent progression to the accelerated or blast phas

14、e.,TKI治疗疗效评价,ABL1激酶突变耐药,第四节 慢性淋巴细胞白血病（CLL）,概述 单克隆性小B淋巴细胞凋亡受阻 低度恶性、进展缓慢的B-LPD 欧美国家较常见，绝大多数为老年患者（50岁） 临床表现 起病十分缓慢 淋巴结肿大，脾大，感染 晚期正常造血功能衰竭表现 自身免疫现象：AIHA、ITP,实验室检查,血象 持续淋巴细胞增多，ALC 5 109/L，至少持续3个月,骨髓象 增生明显/极度活跃 淋巴细胞 40%,形态上类似成熟小淋巴细胞,免疫分型 B-CLL: 单克隆B细胞 CD5 CD19 CD79aCD23CD43 阳性 CD10、CyclinD1 阴性 染色体改变：FISH方

15、法检测80%有异常 13q-, +12, 11q-, 17p-, 6q- 基因检查： IgVH突变和CD38、ZAP70表达呈负相关,诊断 临床表现 外周血持续性单克隆性淋巴细胞5 109/L 骨髓淋巴细胞40% 免疫学表面标志（ CD19 CD5 CD23 CD43 阳性）,鉴别诊断 病毒感染引起的淋巴细胞增多 淋巴瘤细胞白血病、毛细胞白血病 幼淋巴细胞白血病PLL,Binet 分期,治 疗,根据临床分期、症状和疾病活动情况而定 A期无需治疗，定期复查 B期出现下述情况应开始化疗 体重减少10%，极度疲劳、发热（38）2W、盗汗 进行性脾大（左肋弓下6cm） 淋巴结进行性肿大或直径10cm 进行性淋巴细胞增多，2个月内增加50%，或倍增时间6个月 自身免疫性贫血或血小板减少，对糖皮质激素的治疗反应差 BM进行性衰竭：贫血或血小板减少出现或加重 C期应化疗,化疗 苯丁酸氮芥，氟达拉滨，