A7腺激素类似物与子宫内膜异位症郄明蓉.ppt

1、促性腺激素类似物与子宫内膜异位症、肿瘤（GnRH-a，Endometriosis and tumor ）,四川大学华西二院妇产科,郄明蓉,GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖,稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍 GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003,诺雷德 Zoladex 作用机理,诺雷德 (LHRHa),促性腺激素释素类似物（1）GnRH - analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists） Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑

2、那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林,GnRH-a的作用及应用（1）,抑制（Suppress）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,阻止（Inhibit）中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-

3、下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， 8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（control）促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵子,GnRH-a的作用及应用（4）,开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症,末次用药恢复排卵的日数

4、,平均为86天（3个月左右）,给药量,病例数,20 40 60 80 100 120（天）,1.88mg,44,3.75mg,111,79.5+ 56.7,86.4+ 26.9,诺雷德Zoladex-适应症,子宫内膜异位症 子宫肌瘤 辅助生育 内膜变薄 前列腺癌 乳腺癌,子宫内膜异位症 ( Endometriosis ),子宫内膜异位症定义,经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位 生长 新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形 成 疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症,子宫内膜异位症病变的广泛性,身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、

5、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他 三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型,子宫内膜异位症给患者的生活带来许多痛苦,83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。 58%性生活时发生疼痛。 60%每个月出现不规则疼痛。 83%正常生活，如工作、社交，受到了负面影响。 不育与异位症有相关性。不育妇女中有近40%患子宫内膜异位症。,子宫内膜异位症与不孕 EMS患者中，30%50 发生不孕 不孕症患者中，3058合并EMS (曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出社,1999,1264),EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆液渗出

6、盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍,EMS伴不孕的可能病因,一、解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍,二、卵巢功能障碍 （一）卵泡发育异常卵细胞质量下降 卵巢微环境异常 VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降,（二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS） （三）EMS常伴黄体功能不全 （四）EMS常伴高泌乳素血症,三、子宫内膜异常 （一）子宫内膜结构异常 （二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常 整合素 抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体 C3补体,四、腹腔免疫系统异常 （一）细胞免疫 巨

7、噬细胞（50）、淋巴细胞、NK细胞 巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖: 趋化因子、氧化物、IL-1、TNF、PG （二）体液免疫 非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ） 器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体） 抗透明带抗体、抗精子抗体,子宫内膜异位症的治疗目的和方针,减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发,治疗方法,手术 药物 手术+药物,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8

8、%,III期-33.3%,IV期-46.4%） 反复手术不可取(卵巢损害),手术治疗 （1）手术目的： 恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率。,(2)手术时机 术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 25 应尽快手术 腹腔镜手术治疗后妊娠80是在术后18个月内 术后应尽快妊娠,(3)手术方式 腹腔镜手术 开腹手术 病灶清除、粘连分离、活检、囊肿剥离、卵巢部分切除、输卵管通液、输卵管成形等。,(4)手术效果 III期EMS伴不孕 是否手术治疗，仍有争议。 Jacobson等评价了有关1II期EMS伴不孕患者手术治疗、药物治疗和期待治疗的研究后，认

9、为腹腔镜治疗可以提高EMS伴不孕患者的妊娠率。,Milingos比较151名III期EMS伴不孕患者2年妊娠结局，认为手术治疗妊娠率高于药物治疗和期待治疗。 Marcous比较341名III期EMS伴不孕患者单纯腹腔镜检查和手术治疗妊娠结局，认为手术治疗妊娠率高于单纯腹腔镜检查组。,中重度EMS伴不孕 Pagidas 比较中重度EMS伴不孕患者IVF-ET治疗和重复手术治疗的妊娠结局 重复手术（18名） 妊娠率24.4 2周期IVF-ET（23名） 妊娠率69.3 认为EMS患者多次手术并不能提高妊娠率,对于手术后妊娠失败的EMS不孕患者应考虑ART。 重度EMS患者妊娠率几乎为0,(5)手术

10、存在的问题 术后再次粘连 不孕 手术并发症 卵巢器质性损伤,Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月,-7th GnRH-a Symposium 2003,仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好,药 物 治 疗,单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择,药物治疗的必要性 复发的潜在危险,EM存在，不引起症状 EM病灶深（5mm)被遗留 EM深、隐、被忽略 镜下病变导致复发 新病变的产生,药物与手术联合治疗 术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血

11、，易于 手术清除病灶。 术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。 尤其期EMS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。,药物治疗,常用药物 作用机制 E2水平 主要副反应 孕激素 假孕疗法 早卵泡期 突破出血 孕三烯酮 （丹那唑、 假绝经疗法 早卵泡期 男性化 内美通 ） 肝损 GnRH-a 垂体降调节 绝经期 绝经症状 骨质疏松 药物选择：个体化,孕激素（Progestin）,通过抑制垂体促性腺激素分泌, 并且使得子宫内膜由增生期进入分泌期. 诱导EM蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效 主要副反应: 水滞留, 体重增加, 油性皮肤, 痤疮和偶发的轻度多毛症. 抑郁

12、和不规则出血,口服避孕药,可引发无月经，造成假孕 选用低剂量雌激素避孕药 优点是价廉，缓解疼痛 缺点是对大病灶无效, 副作用包括抑郁, 体重增加, 以及危险的血栓风险增加,孕三烯酮（Gestrinone）,一种中等强度的合成甾体, 具有雄激素, 抗雌激素和抗孕激素活性. 诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次2.5mg 副作用包括: 起斑, 痤疮, 油性皮肤, 液体滞留, 体重增加, 多毛症, 嗓音改变, 短暂的肝脏氨基转移酶升高, 头痛, 胃肠道功能紊乱, 性欲改变, 潮热, 乳房缩小, 紧张, 抑郁, 痉挛性疼痛, 食欲改变,达那唑（Danazol）,20世纪70年代标准治疗药物 至

13、 90年代已被GnRH-a取代 缺点：雄激素作用, 包括痤疮、油性皮肤、多毛症, 声音改变, 男性化和体重增加 对血脂有影响 HDL LDL,药物的疗效的比较 达那唑： 卵巢内膜样囊肿仅30萎缩，对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。 孕三烯酮： 疗效与达那唑相似。 GnRH-a： 对中重度内异症的疗效显著优于前两者， 治疗后AFS评分下降，肿块直径缩小50， 但停药仍可能复发。其应用以6个月疗效优 于3个月，且早期治疗可明显减少复发。,临床上GnRH激动剂种类,化学名商品名半衰期相对生物强度 戈那瑞林高乐肽24分钟1 Gonadorelin 阿拉瑞林丙乐肽23小时15 Alaelin 戈舍瑞

14、林诺雷德12小时100 Goserelin(长效) 醋酸亮丙瑞林抑那通3小时5080 Leuprorelin(长效) 曲普瑞林达必佳(长效)50分钟70100 Tryptorelin达菲林 那法瑞林4小时200 Natarelin 布舍瑞林75分钟100 Baserelin,可抑制雌激素产生, 将血清雌激素浓度降低并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点: 无雄激素副作用 无孕激素副作用 对血脂无影响 副作用低雌激素所致 潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变，头痛,诺雷德(戈舍瑞林),GnRHa激动剂副作用的处理,低雌激素症状 夜间潮热出汗 舒乐安定 阴道干燥，影响性生活 倍美力软

15、膏 欧维亭(E3栓) 骨痛 阿法骨化醇 骨化三醇,GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途,E 减少粘连形成 生长激素释放素 VEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） 降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降 改变血管的耐受性和免疫反应 抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质 减少盆腔炎症程度,排除妊娠 用药时间 黄体中期用药 卵泡期用药(月经第1-3天用药) (为避免无排卵月经过多可加用孕激素) 疗程 3-6个月 骨密度监护,应用诺雷德(Zoladex)的一般原则,诺雷德 (戈舍瑞林):在世界各地有统一标准剂量,诺雷德 3.6 毫克每月一次 或 10.8 毫克每三月一次

16、 亮丙瑞林 美国、澳大利亚、西班牙: 7.5毫克每月一次 或 22.5 毫克每三月一次 世界其他地方: 3.75 7.5毫克每月一次 或 11.25毫克每三月一次,儿童： 不推荐使用 过量：没有发现诺雷德在体内蓄积的证据。 月经恢复：诺雷德3.6mg治疗的病人中,80%到第8周闭经,大多数病人在最后1次注射后第23到第142天之间(中位数47.4天)重新恢复月经.,禁忌症和注意事项,已知对药过敏的病人 哺乳 妊娠 妊娠期不宜使用诺雷德3.6mg，因为在妊娠期使用GnRH激动剂，理论上有引起流产和导致胎儿畸形的危险。在GnRH激动剂治疗期间应采用非激素的避孕方法。,药物治疗时可以有效的抑制病变但

17、不能妊娠，手术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。 人重组INF-a2b? 目前很多免疫调节剂和细胞因子调节剂都只限于动物实验，在人体的研究有待进一步进行。,免疫治疗,子宫腺肌病Adenomyosis,定义（1）,1925年Frankl首先采用子宫腺肌病(adenomyosis uteri)一词。 1927年Bird定义为“子宫内膜良性侵入肌层，引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有异位的，但不属新生物的子宫内膜腺体和间质，其外包围增生的子宫肌层。” 此定义仍沿用至今。,定义（2）,由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则， 因此，必须区别正常内膜基底层的轻

18、微下陷和子宫腺肌病对内膜的侵入。 1. 关键是深度不同 2. 子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接界处没有 3. 测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间的距离，应该为子宫肌层总厚度的25%,流行病学（1）,根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为5.7%-69.6%， 幅度大的原因有： 1. 组织学定义不一 2. 切面数：有报告200连续病例的子宫切除标本， 取3切面（子宫肌层）为腺肌病有31% 取6切面（前后壁）为腺肌病有61.5% 3. 只以子宫切除妇女作评估，有偏差,流行病学（2）,根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的发生率有2个研究，分别为50%和53.7%（已经子宫切除的病例除外）,流行

19、病学（3）,生育与子宫腺肌病相关，因93%的腺肌病为已生育妇女 生育可以保护异位症，但又为腺肌病的危险因素 人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性,发病机理,一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接相连 子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性 原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损害，可激发子宫间质、平滑肌的异常发育 继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产，可引起子宫内膜的“良性侵入”肌层,子宫内膜侵入肌层的激发机理（1）,1. 组织学研究 子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的DNA合成）最明显，是胚胎种植处； 子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来源。

20、在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质的纺锤状细胞接触。从超微结构可见细胞内微丝/柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和伸展性移位。,子宫内膜侵入肌层的激发机理（2）,2. 免疫学研究 腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活Th和B细胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在；IgS或补体成分沉积 内膜肌层交界处富含活化Th细胞，其最大抑制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少活化T细胞，促使基底层内膜生长,子宫内膜侵入肌层的激发机理（3）,3. 内分泌研究 腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高 腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血中E2浓度（30pg/ml），高于

21、无腺肌症的正常排卵周期妇女 动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕酮均可诱发鼠子宫腺肌症,子宫内膜侵入肌层的激发机理（4）,4. 激素受体 用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌症内膜均存在高水平的ER和PR。 雌激素介导的子宫内膜生长必需有ER为先决条件 用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内膜腺体表达HCG/LH受体mRNA和免疫反应受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表达增加与形成腺肌症病灶有关。,子宫内膜侵入肌层的激发机理（5）,5. 体外研究 子宫内膜细胞侵入指数（invasion index）与转移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利于基底层内膜扩展伸入肌层 子宫内膜间质中成纤维细胞

22、产生tenascin，是一种纤连蛋白（fibronectin）抑制剂，有利上皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可能性,组织病理学（1）,1. 肉眼观 子宫呈球形，重量80-200g，大小很少12孕周，子宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见 病灶可为弥漫型或局限型 弥漫型（diffuse adenomyosis）：切面见不规则分布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈旧血，溶血后有含铁血黄素沉积 局限型(focal adenomyosis, adenomyoma)：因与周围正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除,组织病理学（2）,2. 免疫组化 腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内膜相似，对

23、激素刺激反应少，周期性变化差 非妊娠子宫腺肌病病灶中有30%-50%发生孕酮变化,组织病理学（3）,3. 增生或恶变 腺肌病病灶可发展为内膜增生。Molitor报告281例腺肌病中10例伴非典型增生，占3.5% 腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或粘液化生 病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较好。Marcus报告100例内膜癌中60%伴腺肌病，Frankl为10%-33%,组织病理学（4）,4. 伴存妇科病理 子宫腺肌病很少单独存在 伴存子宫平滑肌瘤57% 伴存盆腔子宫内膜异位症28% 伴存结节性输卵管峡部炎1.4%-19.8%,临床表现（1）,发病年龄多为30-50岁 约35%病例无症状

24、 最常见为三联征：即 异常子宫出血 50% 继发痛经 30% 子宫增大、压痛 其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见 症状频率和严重度与病变范围和深度相关,临床表现（2）,腺肌病异常出血的病因 子宫收缩不良 粘膜下腺肌瘤压迫内膜 前列腺素F2增加（周甲芬那酸可减少出血） 无排卵周期、子宫内膜增生 碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖 症状与相伴病理如平滑肌瘤有关,子宫腺肌症与不孕,可引起不孕和早期流产（Olive等） 机理与一氧化氮(Nitric acid)（强力血管扩张剂）有关 Telfer报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一氧化氮合成酶 Zini体外研究指出，一氧化氮影响人体精子功能和大鼠

25、胚胎发育,诊断（1）,漏诊率75%，误诊率35% 最易与子宫肌瘤混淆诊断 错误的诊断将导致错误的治疗,诊断（2）,确诊取决于病理学检查 临床诊断率约50% 1.病史：进行性痛经、月经过多 2.体征：子宫增大（均匀性或局限性） 质硬 压痛,诊断（3）,3. 超声 弥漫型-子宫腺肌病不易误诊为子宫肌痛 局灶型-很难与肌壁间肌瘤鉴别,诊断（4）,MRI诊断腺肌病有较大价值 Mark用T2权重影象诊断20例腺肌病 结果：8例 正确诊断有腺肌病 10例 正确诊断无腺肌病 2例 诊断不能确定 MRI影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内膜,诊断（5）,CA 125 测定

26、各家报告不一 Takahasi报告7例腺肌病中，6例血清CA 125轻度升高，术后1月皆回复正常 Halila报告22例腺肌病中，11例CA 125为正常,诊断（6）,子宫肌层穿刺活栓 对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的组织学证据 可在超声指引下进行 盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓,治疗（1）,根据患者的年龄、生育要求和症状来选择治疗方式、药物或手术,治疗（2）,1. 药物治疗（临床应用） 含Danazol IUD: 治疗腺肌病后，痛经明显减轻，血清CA125下降，内膜增生消失 GnRHa：用药有效，可使子宫缩小，症状消失，但常在停药6个月内复发，故多用于年轻、要求生育及近绝经期症状较重者,G

27、nRH-a治疗子宫腺肌症,子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%CPP，80%合并肌瘤 治疗棘手，无论是手术或是药物 GnRH-a 可减缩体积（14天，30%；8周，50%） 可改善症状（80% 缓解） GnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可ART 美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出血，耗资20.5亿。可否用药物？,治疗（3）,2. 药物治疗（动物实验） RU486：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部位 孕酮的作用 用药30天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病的发展 溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制作用,治疗（4）,3. 药物治疗（新药） 基质金属蛋白抑

28、制酶ONO-4817: 建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫腺肌病，口服活性该药后有抑制作用 Mori T. Exp Biol Med 2001, 226; 429,治疗（5）,4. 手术治疗 子宫切除术 病灶切除术 腹腔镜切除Adenomyoma 3例 无术中术后并发症 术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少 Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876,治疗（6）,5. 子宫动脉栓塞治疗 43例子宫腺肌病，无肌瘤伴存 术前、术后MRI比较结果： 子宫体积平均缩小32.5% 腺肌病发生凝血坏死 72.1% 腺肌病体积缩小 25.6% 无改变 2.3% M

29、orita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876,子宫腺肌病GnRHa治疗后妊娠首例报道,美国Michigan报告1例继发不孕，开腹行肌瘤切除术时发现伴有重度子宫腺肌病，用Nafarelin 6个月，使痛经消失，子宫缩小，并很快妊娠，但自发性流产。 Hirata JD. Fertil Steril 1993,59(2):444,GnRHa治疗重度子宫腺肌病后获得活产首例报道,美国Wisconsin报道1例继发不孕10年，经腹 腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用GnRHa5个月， 停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。 Silva PD. Fertil Steril.1994

30、,61(1):171,我院用GnRHa治疗子宫腺肌病的体会,适应症： 子宫腺肌病伴不孕 严重子宫腺肌病不愿切除子宫 严重子宫腺肌病近绝经年龄,典型病例（3）,王某，48岁，月经量多1+年，B超提示子宫 腺肌瘤。子宫9.77.68.7cm，后壁 5.65.4cm光团，因室性早搏不能耐受手术， 遂于03年4月10日起用诺雷德6个月，一直无 出血，子宫缩小至7.06.26.4cm，后壁 3.73.4cm低回声，停药后进入绝经。,GnRH-a对肿瘤的治疗（1）,GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-） GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R “第二GnRH系统”（Second Gn