高级免疫学课后思考题

1、高级免疫学课后思考题 第一讲 淋巴细胞发育 1. pre-bcr的结构及功能 由三个部分构成：重链，5/vpre-b假性轻链，ig/ig 前b细胞受体的功能： 促进细胞增殖（pre-b阶段是b细胞发育中的一个增殖高峰，分裂6-8次，该增殖过程有赖于pre-bcr信号和il-7信号的协同作用） 介导重链的等位基因排斥（当一条染色体上的ig重链基因成功重排并表达后，pre-bcr可通过某种未知机制使另一条染色体上的ig重链编码区永久关闭） 参与ig轻链重排的启动 保护细胞免于凋亡 2. t细胞和b细胞阴性选择中的共同点与不同点 b细胞的阴性选择： 在补充到外周成熟b细胞池之前，新生b细胞，包括骨髓

2、未成熟b细胞或脾脏过渡b细胞，经历阴性选择，结果导致自身反应性b细胞凋亡激活受体编辑体制改变bcr特异性令自身反应性b细胞进入失能状态 在阴性选择过程中，成熟b细胞与过渡期b细胞表现出完全不同的反应性，前者大量增殖，后者则步入凋亡。bcr诱导的pip2水解，pkc激活，nf-b活化和c-myc持续转录构成的通路促成了成熟b细胞的增殖与存活，而该通路不能有效启动令未成熟b细胞步入凋亡。 部分未成熟b细胞手抗原刺激后可上调rag1和rag2表达，重排内源性ig位点，以此取代原来的ig分子，这就是受体编辑。主要涉及轻链，偶尔也可涉及重链。需要指出的是，正常情况下受体编辑仅限于骨髓中未成熟b细胞，这可

3、能与骨髓微环境所提供的某种独特信号有关。 t细胞的阴性选择： 中枢耐受的建立有赖于阴性选择。具有自身反应性的t细胞，在于l 阴性选择：新产生的sp细胞经历阴性选择，那些与自身mhc分子或mhc+抗原肽复合物高亲和力结合的细胞被选择性清除 意义：最终形成一个能够识别不同的外来抗原，同时对自身抗原耐受的t细胞库。 第二讲 淋巴细胞活化与分化（文献阅读） t cell activation 双信号模型：t细胞的活化至少需要两个活化信号刺激。 第一信号： tcr识别抗原-mhc复合物，经cd3传递信号至细胞内 保证t细胞被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的抗原特异性 第二信号： t细胞与抗原提呈

4、细胞或靶细胞表面的协同刺激分子相互作用 扩大适应性免疫应答的免疫效应，使已活化的t细胞发生克隆扩增，并分化为效应t细胞 协同刺激信号的性质可因t细胞所处的分化阶段和接触细胞的不同而有所不同 a third signal for t cell activation na?ve cd4 t cells need il-1 as a third signal 第三讲 肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗 1、 肿瘤免疫编辑 机体的免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。 肿瘤免疫编辑分为三个过程： 免疫清除过程（机体免疫系

5、统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞，如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束） 免疫对抗过程（肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活，在人类可达10-xxxx年） 免疫逃逸过程（免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱，不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的迹象） 免疫清除过程的四个时相： 第1时期：固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织 第2时期：固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大 第3时期：固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参加杀伤肿瘤组织的过程 第4时期：cd4+

6、t细胞产生的il-12与宿主细胞产生的il-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性cd8+t的功能和活力。另外，机体的il-21也可激活cd8+t细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用 免疫逃逸的方式： fas/fasl介导的免疫逃逸 肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变 肿瘤细胞表面mhc分子表达缺陷或表达量降低 肿瘤细胞通过非经典的hla分子（hla-g和hla-e）抑制nk细胞的杀伤作用 肿瘤细胞协同刺激分子和粘附分子表达下降 肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的fc段与nk细胞、巨噬细胞的fc受体结合，从而封闭adcc效应 肿瘤细胞可自分泌或者旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如

7、il-10，tgf-等 2、 目前免疫治疗的方案及可能存在的问题 肿瘤免疫治疗方案： （1） 非特异性免疫治疗和辅助免疫治疗：卡介苗、短小棒杆菌、转移因子和免疫核糖核 酸；左旋咪唑；多糖类及中草药；细胞因子（肿瘤坏死因子、ifn、il-2、集落刺激因子） （2） 主动免疫治疗：临床上较常用以树突状细胞为载体的肿瘤疫苗 （3） 被动免疫治疗：单克隆抗体（由致敏的b细胞与骨髓瘤细胞融合的杂交瘤细胞分泌 的特异性抗体，具有高度特异性和专一性）；免疫活性细胞的过继性免疫治疗（通过输注抗肿瘤免疫效应细胞的方法，增强肿瘤患者的免疫功能，达到抗肿瘤的目的） 肿瘤治疗方案的局限性： （1） 忽视肿瘤患者的免疫

8、无能状态 （2） 忽视肿瘤的免疫逃逸机制 （3） 单一的免疫治疗l 肿瘤微环境中含有大量炎症细胞如吞噬细胞、中性粒细胞等，与其释放的炎性因子共同作用。巨噬细胞是慢性炎症中的一个重要角色，这决定于它表达多种活性分子，包括各种蛋白酶、花生四烯酸、tgf、活性氧（ros）、补体成分、凝血因子等，其中tnf可以激活核转录因子 nf-kb，而 nf-kb是一个在肿瘤发生及转移方面极其重要的因素。巨噬细胞通过释放蛋白水解酶，使得肿瘤细胞可以挣脱基底膜的束敷进入组织，增加了肿瘤的转移率。 （3）炎症对肿瘤的促进作用 在炎症致癌的过程中，炎症因子主要是通过改变细胞的生存微环境，起到促进细胞增殖的作用以及诱导细

9、胞的致癌或抑癌基因的突变来起作用的。nfb 是炎症致癌过程中主要的调节因子。在正常情况下，nfb 被kappa b 抑制，在炎症的刺激下，kappa b 磷酸化而抑制作用消失，这使得活化的nfb 进入细胞核而激活靶基因，干扰p53合成，还可作用于cyclins d1、 d2和 b以及原癌基因 c-myc，促进癌细胞增殖、维持其生存生长侵袭，促进肿瘤发展。 （4）肿瘤促进细胞因子信号通路 肿瘤细胞中活化的nf-kb和stat3通路能诱导趋化因子的产生，趋化更多的炎症细胞进入癌巢维持肿瘤相关炎症的发生。 （5）炎症和血管生成 肿瘤缺氧时，坏死细胞释放炎性因子趋化因子，趋化单核细胞淋巴细胞，慢性炎症

10、活化nf-kb通路，释放血管生成素、vegf等，促进新的淋巴管和血管形成。重要的促进血管生成的基因如il- 8、 cxcl1、 cxcl8、 vegf和hifa 直接受nf-kb, stat3, and ap-1的调控。 nf-kb 或stat3的失活， ccl2 或 cxcl12的中和，tam的耗竭明确导致血管生成的紊乱和肿瘤生长的减少，强调炎症介导肿瘤血管生成的关键作用。 （6）炎症和肿瘤转移 后期的肿瘤细胞也能产生一些炎症机制，如选择素配体相互作用、基质金属蛋白酶和趋化因子，为肿瘤播散和转移所用，破坏机体和免疫细胞功能为肿瘤进一步发展创造条件。白介素-1，肿瘤坏死因子 a 和白细胞介素-6 促进基质金属蛋白酶的表达、通过 nf-kb 和stat3进行侵袭及的转移。 （7）抗炎药物与抗癌治疗 一些抗炎药物可以有效预防和l 2.肿瘤生长：bcl-xl，bcl-2