高尿酸血症的治疗

1、强效降酸，安全出击,主要内容,CKD的危险因素,全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,OR,上海社区人群CKD的危险因素,NDT（2009）24：2117-2123,首次上海市横断面，多阶段整群随机抽样调查(2596例) 2006年,上海城市社区人群CKD患病率11.8%,高尿酸血症(HUA)的潜在风险,痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角,主要内容,高尿酸血症的诊治,高尿酸血症与肾损害,Nephrology(Car

2、lton).2010V15N2:253-8.,高尿酸血症与肾损害,慢性肾病%,高尿酸血症与肾损害,Obermayr等观察了21457例HUA患者 结论：血尿酸7.0 mg/dl发生CKD风险，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。 血尿酸水平上升2mg/dl，肾功能下降的风险为1.69倍，仅次于蛋白尿和高血压的影响,Obermayr RP. J Am Soc Nephrol 2008; 19:24072413.,MAPK 信号转导通路,血管平滑肌细胞的增殖、肥大和管壁炎性细胞浸润,高尿酸引起肾脏损伤的作用机制,胰岛素抵抗,代谢综合征,增加肾小球旁细胞肾素的表达,炎症细胞浸润,血浆肾素,血管紧

3、张素II,管壁增厚，管腔狭窄,COX-2表达和前列腺素生成,系统性高血压肾小球内高压肾内高灌注,间质纤维化 肾小球硬化 肾小管萎缩 肾内动脉硬化,肾小球低灌注球后循环缺血,肾脏 损伤,Kang DH. J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897 . Mazzal.Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,尿酸盐结晶沉积肾小管间质,尿 酸,氧化应激 局部RAS激活,肾脏血管收缩 肾小球内高压 组织缺血缺氧,降尿酸延缓肾病进展,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,主要内容,高尿酸血症的诊治,高尿酸血症与肾损害,高尿酸

4、血症的治疗,非药物治疗和药物治疗,改善生活方式,控制危险因素,药物治疗,降尿酸药物 其他：氯沙坦、氨氯地平、非诺贝特等 非甾体抗炎药 秋水仙碱 肾上腺糖皮质激素,痛风急性期,降血尿酸药物的分类,降尿酸药物作用机制比较,苯溴马隆,2012 ACR 痛风治疗指南,剥脱性皮炎,尿酸合成抑制剂别嘌醇,中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率,临床应用PCR测序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)对中国北方汉族1200名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。,非布司他（Febuxost

5、at） 非嘌呤类抑制尿酸生成药物 口服后1h吸收率达到85%，半衰期8h 经过肝脏、肾脏双通道代谢，49%经肾脏排泄，45%经肝脏代谢，轻中度CKD以及轻中度肝功能不全不需减量 可用于对别嘌醇过敏、有肾结石、eGFR30ml/min的CKD患者,尿酸合成抑制剂非布司他,非布司他作用机制,非布司他,(-),(-),(-),(-),降尿酸治疗对肾功能的影响,临床风湿病杂志，2014，10，CLIN RHEUMATOLIF:1.696,研究目的,降尿酸治疗能否改善肾脏尿 酸排泌功能以及改善肾功能,？,标本采集和肾脏排泌功能计算,清晨空腹血+24小时尿液标本,基线,肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI

6、 尿酸清除率（Cua） = UvUua/Sua 肾小球尿酸滤过负荷（FLua） = CcrSua 尿酸排泄分数（Feua） = (UuaScr)/(SuaUcr)100 每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率（EuaGF ） = UuaScr/Ucr,计算公式,抑制尿酸生成,促排,别嘌呤醇 300 mg /d 非布司他 40mg/d或 80 mg/d,苯溴马隆50mg/d,规律治疗2个月,开放试验,研究结果一 基线痛风患者肾小球尿酸滤过负荷显著增加， 尿酸清除率和排泄分数明显低下,研究结果二 肾小球尿酸负荷均下降；苯溴马隆组清除率和排泄分 数显著增加；XOI组肾小球功能改善明显,*P0.05 Eua

7、GF： 每单位肾小球滤过体积的尿酸排泄率,CONFIRMS研究（期）,研究目的：比较非布司他与别嘌醇的疗效及安全性，尤其是轻、中度肾损害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者,研究方法： 纳入血尿酸8mg/dl(480mol/L)的2269例痛风患者，随访6个月 随机分为三组： - 非布司他 40mg组 - 非布司他 80mg组 - 别嘌醇组：300mg（轻、中度肾损害病人减量为200mg）,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,比较三组在试验结束时血尿酸 6mg/dl (360mol/L)的患者比例,CONF

8、IRMS研究结果（所有患者）,32,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P0.05,P0.01,对于所有患者，非布司他80mg组降尿酸的达标率显著优于40mg组和别嘌醇组,CONFIRMS研究结果（CKD患者),33,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,P=0.021,P0.01,对于轻中度CKD患者，非布司他40mg组和80mg组降尿酸的达标率均显著优于别嘌醇组，而三组不良反应无统计学差异,研究目的： 评价痛风患者长期服用非布司他降尿酸治疗对

9、于肾功能的影响 评价指标： 入组患者服用非布司他后，血尿酸和肾功能较基线的变化 研究方法： 纳入116例患者，平均SUA 9.7mg/dl，eGFR 65.8ml/min 随访5年 非布司他80mg/d，在第4-24w可调整为40120mg/d，使SUA维持在 36 mg/dl,FOCUS 研究,FOCUS研究受试者血尿酸的变化,49.7%,（mg/dl）,FOCUS研究受试者肾功能的变化,受试者eGFR和sUA的相关性,受试者eGFR和sUA的相关性,生理性,3sUA4,4sUA5,sUA 6,5sUA6,sUA3,尿酸酶（uricase） 机理：生物合成的尿酸氧化酶将尿酸进一步氧化为更易溶

10、解的尿囊素等排出体外 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase） 聚乙二醇化尿酸特异性酶（Pegloticase）：培戈洛酶 适用于重度高尿酸血症、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者,促进尿酸分解药,降尿酸靶目标,控制目标 血尿酸360mol/L(6 mg/dl),有痛风石者 血尿酸300mol/L(5 mg/dl),2006年欧洲风湿病联盟EULAR 2012年美国风湿病学会ACR,降尿酸药应用疗程,2006年欧洲风湿病联盟EULAR和2012年美国风湿病学会ACR主张： 降尿酸治疗是连续、长期的，甚至需终生接受治疗 必须使血尿酸维持在稳定状态（ 360mol/L）,合并症：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,高尿酸血症治疗流程图强调分层治疗,心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议(第二版）,300umol/L,360umol/L,420umol/L,480umol/L,540umol/L,有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗,所有对象 开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,有痛风， 开