肾上腺皮质激素应用;

1、肾上腺皮质激素 临床应用及注意事项 金国玺,一、 gcs的生理合成概况,1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括： 糖皮质激素（glucocorticoids，gcs） 盐皮质激素（mineralocorticoid） 雄激素（androgen） 2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构 为甾核,肾上腺,1.解剖位置: 右侧小而高，三角形；左侧大而低，半月形肾上腺左 右各一, 分别位于左右肾上方、脊柱两旁，相当于第一 腰椎水平。 每一肾上腺长46cm、宽23cm、厚0.30.6cm、重 46g。 2. 功能 皮质：球状带（15）、束状带（78）、网状带

2、（7 ） 髓质：由嗜铬细胞组成,第一步：胆固醇孕烯醇酮 酶：p450scc 第二步： 孕烯醇酮孕酮 酶：3羟类固醇脱氢酶 第三步： 孕酮17羟孕酮 酶：pc450c17 第四步： 17羟孕酮11去氧皮质醇 酶：pc450c21 第五步：11去氧皮质醇皮质醇 酶：pc450c11,3.肾上腺皮质激素的合成,p450酶是一组酶的总称：p450scc,p450c17, p450c21,p45011，p450aldo 和p450arom分别对应于：20、22裂解酶，17羟化酶、21羟化酶、11羟化酶、18羟脱氢酶和芳香化酶,球状带缺乏： 17羟化酶 束，网状带缺乏：p450ald（ 18羟脱氢酶）,p

3、450arom,生理及药理作用所必需的四个基团: c3=o c4=c5 c11oh c17位二碳侧链,糖代谢，脂代谢，蛋白质代谢，心血管系统，神经系统，钙磷代谢，免疫和炎症,钾氯及水钠的代谢,肌肉，毛发，第二性征等,皮质醇（17羟皮质醇） 皮质酮,醛固酮 11去氧皮质酮,脱氢表雄酮,儿茶酚胺,通过肾上腺能受体12发挥作用 心血管，肾脏，肠道，肝脏，气管， 皮肤子宫等,4.肾上腺皮质激素的的功能,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 严重的刺激可兴奋acth-肾上腺皮质激素 的分泌。 下丘脑以上中枢神经部位也参与调节 分泌有明显的昼夜节律性变化,5.肾上腺皮质激素生物合成的调控,二、gcs的作用机制,1.

4、受体介导-蛋白合成依赖途径 gcs gr（glucocorticoid receptor）特异性结合 胞核内与糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，gre）的dna受体位点相结合 调控gcs反应基因的转录（抗炎基因、促炎基因） 复制出相关特异性 mrna 进入胞浆 抗炎因子和具有抗炎活性特殊蛋白质（1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）表达 和 促炎细胞因子合成 pla2 释放 aa 炎性介质（lts、pgs、txa2）,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mrna,ngre,+gre,激素反应靶基因,x,细胞

5、因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2 (cox-2) 磷脂酶 a2 nk2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,gcs,gcs的作用机制图,诱导具有溶解功能的溶解基因产物；抑制生长所需的基本基因产物,gcs的作用机制,gcs主要作用机制是： gr介导的调控靶基因表达引起细胞功能改变。,2. 非蛋白合成依赖途径 大剂量使用时 激活细胞内已合成的蛋白（preformed protein） 阻滞细胞膜钙通道 ca2+ 内流 pla2 直接的、非受体介导的细胞膜离子运动的作用,三、 gcs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进 糖异生 血糖、糖耐量、肝

6、糖原 蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢 血浆氨基酸浓度、尿氮 负氮平衡 脂肪代谢：两面作用 脂肪分解和脂肪组织特殊分布 水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排ca2+、p3+、 ca2+ 的重吸收）,四、 gcs 的药理作用,1.抗炎作用,感染 或非 感染 因素,激活 趋化因子 刺激,pmn 炎 症 介 质 （急性）,血管通透性增强 局部组织充血水肿 炎细胞侵润,单核巨噬 细胞系统 （慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多 纤维组织增生, 组胺、txs、lts、 pgs、paf、tnf-、 il-1、4、13 ,ncf lcf ecf, tnf-、il-16 il-8、生长因子 ,阻断趋化 因子

7、、阻 断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,gcs 的药理作用,2. 免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理 能力 抑制 t淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（ mif、 maf、ncf、ecf、il-1、il-2）的释放 抑制各种介质（lts、pgs）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活 物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（主要为igg）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免 疫反应,3. 抗毒素和抗休克作用

8、 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻 击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组 织溶酶对心肌抑制因子（ mdf）的形成有关，可防止由 mdf 所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原 的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏 有直接增加收缩力的作用 4. 对某些细胞的凋亡作用,gcs 的药理作用,五、gcs的临床应用,1. 内分泌疾病的替代疗法（绝对适应症） 急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象） 继发于脑垂体前叶机

9、能减退引起的肾上腺皮质机能减退 肾上腺次全切除术后作替代疗法 2. 严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、 急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有 缓解症状的作用 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素可防止后遗症的发生,gcs的临床应用（续-1）,3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反应和过敏性疾病 自身免疫性疾病；如类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、系统 性红斑性狼疮、结节性动脉炎、皮肌炎、硬皮病、肾病综合 征、重症肌无力及自身免疫性贫血

10、、风湿热等，应用皮质激 素能缓解症状，但停药后易复发 过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血清病、 尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性 水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果 防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药合用,gcs的临床应用（续-2）,4.抗休克 糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、 心源性、过敏性休克等 糖皮质激素作为抗休克的辅助药物 为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量 若为感染性休克，须与抗菌药物合用 5.血液病 皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶 血性贫血、粒细胞减少

11、症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化 疗、治疗，停药后易复发 6.治疗脑和脊髓的水肿 7.大剂量有抗肿瘤效应,gcs的临床应用（续-3）,8. 呼吸系统疾病的gcs应用 支气管哮喘：急性严重发作 慢性支气管炎和肺气肿（copd） 胸内结节病 肺结缔组织病 间质性肺病 呼吸窘迫综合征（ards） 肺结核和结核性浆膜炎,gcs的临床应用（续-4）,9. 消化系统 溃疡性结肠炎、crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（aih） 10. 心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、 结核性心包炎 11. 泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,六、gcs的一般禁忌证,

12、活动性消化性溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 骨折 孕妇 青光眼 水痘、麻疹、霉菌感染等,1. 严格掌握适应症 在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前 病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗 法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的 危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展 或严重致残的疾病 2. 避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日7.5mg 很少引起副作用，如15mg 其发 生率则增多 一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用 激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核

13、病等,七、gcs应用的一般原则,gcs应用的一般原则（续-1）,3.了解临床应用的 gcs 的药效学和药动学特点 常用 gcs 的结构特点,f,f,o,-7-,短效,中效,长效,外用,11-oh, 6ch3 甲基强的松龙 11-oh ,9f，16ch3 氟甲强的松龙 （地塞米松） 11o，9f，16ch3 倍他米松 betamethesone 11o，6f，16ch3 对氟米松 paramethasome 9f 曲安缩松（西龙） triamcinolone,gcs应用的一般原则（续-2）,常用糖皮质激素对 hpa 抑制特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20

14、 15 10 5 0,8am,4pm,12mid.,day,night,8am,4pm,12mid.,8am,day,night,24 hour dayon period,24 hour dayoff period,中效激素甲泼尼龙,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8am,4pm,12mid.,day,night,8am,4pm,12mid.,8am,day,night,24 hour period,24 hour period,常用糖皮质激素对 hpa 抑制特性比较,4. 个体化用药 个体对gcs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状 腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半

15、衰期短，所需的剂 量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长， 所需的剂量则相对较小 了解抵抗gcs效应的机制,gcs应用的一般原则（续-3）, gr 减少或缺乏 脂皮质素自身抗体产生,gcs应用的一般原则（续-4）,5. 正确评价糖皮质激素的疗效 gcs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给 病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断 疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。 6. 合理选药 有钠水潴留：强的松龙、甲强龙 有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分 别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患 者只宜使用氢化可的松

16、或泼尼松龙） 合并脑水肿：dxm 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,6. 减少副作用和并发症 使用药物前 1、详细了解病史 2、检查有无隐伏病灶 3、测血压，查血糖、尿糖、血脂、电解质 4、分析病情，制定方案,gcs应用的一般原则（续-5）,用药期间应该 1、观察药物反应，定期测血压、血糖，必要时复查电解质 2、高蛋白、高维生素、低糖低钠饮食，适当补充氯化钠、 钙片，vit d 3、避免感染，过度疲劳及防止各种感染,gcs应用的一般原则（续-6）,4、授乳期妇女，服药期不宜哺乳 5、溃疡病者必须同时使用粘膜保护剂并观察有无黑便 6、中长期使用者，病情稳定后，宜缓慢减药，或使用acth,临时应

17、用.,gcs应用的一般原则（续-7）,1.每日投药法 一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用 gcs，首先使用强的松 1 2mg/kg d-1，分 3 次投药 病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量30mg，即 可改为每日一次顿服 如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量 当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些 辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠 用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激 素的减量更为顺利 地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 hpa 产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,八、g

18、cs的给药剂量和方法,2.隔日投药法 隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效gcs，使既能达到抑 制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的 隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处 于高峰，并通过负反馈机制抑制 acth 分泌，故此时给予外 源性激素不至于对 acth 的正常分泌产生明显的影响。傍晚 内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从 而保证了体内 acth 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产 生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能 隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实 际临床应用中，一般掌握在 80100mg 增加投药日剂量的同时开始撤

19、减不服药日的剂量，最初每次 减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至 不服药日完全停用为止,gcs的给药剂量和方法（续-1）,3.每周五日投药法 为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能 使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采 用每周 5日投药法 强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg， 周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药 6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维 持剂量 如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周 1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推

20、注一次加强治疗，可使症状 迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞 米松,gcs的给药剂量和方法（续-2）,4.给药剂量 小剂量 小剂量替代疗法： 5mg 小剂量维持疗法： 10mg 中剂量 短疗程或中程疗法：20 60mg 的治疗阶段 减量阶段 停药 长程疗法：2060mg 的治疗阶段 减量阶段 维持阶段 停药 例 强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd 60mg qod 20mg qod 10mg qod,gcs的给药剂量和方法（续-3）,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持 每周减1mg 停药,5.冲击疗法 系指短时间

21、内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙 1000mg（或氢化可的松 1000mg/d）溶于 5葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的松每 日 60 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量（强的松 60mg 每天减少 10mg 停药 ） 用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾 炎等）或器官移植急性排斥反应的患者 6. 局部应用 吸入疗法：多用于呼吸系统疾病 皮肤、眼 腔隙,gcs的给药剂量和方法（续-4）,九、gcs不良反应及其并发症的防治,1. 医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无

22、力、高血糖、糖尿、满月脸、 水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质 激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐 渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以 治疗 2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预 防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生 较难发现，提高警惕 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行 治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,gcs不良反应及其并发症的防治（续-1）,3. 消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可

23、诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往 往不易被发现） 尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过 3 个月以上时，此并发症的机会明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等,gcs不良反应及其并发症的防治（续-2）,4. 心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱 发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠 心病的发生，并及时给予相应的处理,gcs不良反应及其并发症的防治（续-3）,5. 骨关节并发症 因gcs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障 碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨 质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺 龙、 康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供 血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死， 故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并 给予及时处理,gcs不良反应及其并发症的防治（续-4）,6. 精神神经症状 可使精神