治疗充血性心衰的药物七年制ppt课件.ppt

1、治疗充血性心衰的药物 Drugs used for congestive heart failure,医学部药理学系 盛瑞,高血压,冠心病,扩张性心肌病,先天性心脏病,慢性心瓣膜病,缺血性心脏病,充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF）,美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。 中国：心衰发病率虽然略低，但是病死率很高。 A highly lethal condition with a 5-year mortality rate is about 50%.,心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤,充血性心力衰竭(congestive

2、heart failure,CHF）,又叫慢性心力衰竭 (chronic heart failure)， 指在充分静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的病理状态。,心脏收缩 心脏舒张,体循环淤血 肺循环淤血,心输出量,组织血液灌流不足,静脉淤血,冠脉血流量加重心衰 心率心肌耗氧量 肾血流量水肿(尤其下肢),肾淤血：下肢水肿，颈V怒张 肝淤血：肝静脉腹水 胃肠淤血：胃肠道症状,肺水肿，紫绀 端坐呼吸，咳嗽,CHF临床表现,基本病理生理学,神经内分泌变化 交感神经系统激活 RAAS系统激活 心肌肾上腺素受体信号转导变化 心肌功能及结构变化 心脏构型重建(remo

3、deling),神经内分泌变化,交感神经系统激活 RAAS激活 其他神经内分泌系统 精氨酸加压素(AVP)增多 内皮素( enclothelin,ET)增多 肿瘤坏死因子(TNF-)增多 心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)增多 EDRF(NO)减少 肾上腺髓质(adrenomedullin, AM)增多,Pathophysiology,心肌功能及结构变化,功能变化 心脏收缩功能障碍组织器官灌流不足 心脏舒张功能障碍体循环及肺循环淤血 结构变化 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积 心肌肥厚与重构（remodeling，心脏构型重建）,心脏构

4、型重建（remodeling）,It is the most important intrinsic compensatory mechanism in CHF. It refers to the slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium, including myocytes hypertrophy, proliferation of connective tissue cells (fibroblasts) and myocardial fibrosis. After an initia

5、l beneficial effect, myocardial remodeling can lead to ischemic changes, impairment of diastolic filling, and myocytes apoptosis. Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF. CHF发病的内源性机制,Adr,1,R,Gs,AC,ATP,cAMP,5,-,AMP,心肌,PDE,心肌肾上腺素受体信号转导,促进Ca2+内流,正性肌力作用,心肌肾上腺素受体信号转导变化,1

6、受体下调 1受体与兴奋性Gs脱耦联 GRKs活性增加,基本病理生理学,神经内分泌变化 交感神经系统激活 RAAS系统激活 心肌肾上腺素受体信号转导变化 心肌功能及结构变化 心脏构型重建(remodeling),positive inotropic agents: Cardiac glycosides,RAAS inhibitors,diuretics,- blockers,vasodilators,RAAS inhibitors,- blockers,治疗CHF药物分类,RAAS抑制药 血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利 血管紧张素（AT1）受体阻断药：氯沙坦 酮固酮拮抗药：螺内酯 利

7、尿药：氢氯噻嗪，呋噻米 受体阻断药 ：美托洛尔，卡维地洛 强心苷（甙）类：地高辛 其他治疗CHF的药物 扩血管药：硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪 钙拮抗药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：多巴胺，米力农，匹莫苯,强心苷类(cardiac glycosides),来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。,Discovery,a herbal remedy since ancient Roman time 1775 mainly used for edema 1785 W.Withering Diuretic action a

8、nd positive inotropic effect 1875 Schmiedeberg first isolated pure digitoxin 1957 digoxin was isolated,强心苷类(cardiac glycosides),内酯环,甾核,苷元,Sugar,常用药,洋地黄毒苷（digitoxin）慢效 地高辛（digoxin）中效 去乙酰毛花苷（deslanoside） 毛花苷丙(cedilanide)速效 毒毛花苷 K（strophanthin K） 脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同,d,药理作用,对心脏的作用 正性肌力作用 减慢心率作用 负

9、性传导作用 利尿作用 对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感 大剂量激活交感 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力,迷走作用,正性肌力作用特点,Positive inotropic action 使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长 增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量 降低衰竭心脏耗氧量,0 50 100 150 200,16.0 13.3 10.7 8.00 5.33 2.67,1,2,3,4,5,左 心 室 压 力 (kPa),左 心 室 容 积(ml),强心苷对压力容积环的影响,N正常心，F心衰，D给强心苷后 1.舒张期，2. 心房收缩，3. 等容收缩，4.射血时，5

10、. 等容舒张,N,D,F,Effects of digoxin on myocardial oxygen demand,正性肌力作用特点,Positive inotropic action 使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长 增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量 降低衰竭心脏耗氧量,Molecular structure of Na+-K+ ATPase,Na+-Ca2+ exchanger,SR,0,1,2,3,4,3Na+,2K+,Na+,Na+,Ca2+,contractility,Ca2+i,Na+i,K+i,(-),Digoxin,Ca2+,Mechanisms of act

11、ion: Inhibition of Na+-K+- ATPase,Na+-K+ ATP ase,Ca2+i,总结,digoxin,抑制,心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶(强心苷受体),Na+i,Na+-Ca2+交换机制,细胞内可利用Ca2+,心肌收缩力,Ca2+i,肌浆网释放Ca2+ (以钙释钙),负性心率作用negative chronotropic action,降低交感神经活性 增强迷走神经活性,心率,有利于心脏休息 延长舒张期，CO 冠脉血流量增多,对传导组织和心肌电生理特性的影响,增强迷走神经活性心房，房室结 降低窦房结自律性 减慢房室结传导负性传导作用 缩短心房ERP 直接抑制

12、 Na-K-ATP 酶心室，浦肯野纤维 提高浦肯野纤维自律性 缩短浦肯野纤维 ERP,中毒时可引起各种心律失常,DADs,Mechanisms digoxin (-) Na+-K+-ATPase Ca2+ i ,K+i Ca overload, resting potential ventricular automaticity , ventricular ERP delayed afterdepolarization ventricular arrhythmias,地高辛对心肌电生理的作用,对心电图影响,T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状 P-R间期延长 Q-T间期缩短 P-P间隔延长,利尿作

13、用,间接作用 正性肌力作用后肾血流量增加 直接作用 抑制肾小管Na-K-ATPase,其他作用,对神经和内分泌系统的作用 治疗量增强迷走，抑制交感作用 大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常 对血管作用 直接收缩血管平滑肌 被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力,药理作用,对心脏的作用 正性肌力作用 减慢心率作用 负性传导作用 利尿作用 对神经和内分泌系统的作用 增强迷走，抑制交感作用 直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力,迷走作用,临床作用,慢性心功能不全 某些心律失常 心房颤动 心房扑动,慢性心功能不全,治疗CHF机制 正性肌力作用 负性频率作用 疗效评价 首选用于伴房颤CHF 瓣膜病，先心

14、病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好 对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之CHF效差 对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效,Atrial flutter: 240-430 beats/min（F wave）,Atrial fibrillation: 350-600 beats/min（f wave）,治疗心律失常,心房纤颤 350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导心室率 心房扑动 240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率 阵发性室上性心动过速（现已少用) 禁用于室性心律失常,给药方法,经典给药方法：临床已少用 第一步：全效量洋

15、地黄化 第二步：维持量 每日维持量疗法：有效安全 无负荷量（no-loading dose)维持量法,不良反应,安全范围窄，个体差异大 胃肠道反应 常见的最早的中毒症状 恶心，呕吐，腹泻 中枢神经系统反应 视觉障碍是重要的中毒先兆症状 色视症，谵妄 心脏毒性反应 最严重，危险的不良反应,心脏毒性反应-各种心律失常,窦性心动过缓：中毒先兆症状 房室传导阻滞 快速型心律失常 室性早搏：中毒先兆症状 二联律，三联律 室速、室颤,中毒防治-预防,避免中毒诱发因素 低血钾（排钾性利尿药) 警惕中毒先兆症状，及时停药 停药指征 腹泻 色视，谵妄 早搏 心率60次/min,中毒防治-治疗,氯化钾：ivgtt

16、，po，预防低血钾 与强心苷竞争Na-K-ATPase 禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏 阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞 苯妥英钠 与强心苷竞争Na-K-ATPase 利多卡因：室性心动过速，心室颤动 地高辛抗体Fab片段： iv 抢救致死性中毒,药物相互作用,奎尼丁使地高辛浓度提高1倍 胺碘酮、钙拮抗药等提高地高辛血药浓度 苯妥英钠降低地高辛浓度,DIC（1997年）6801例 平均随访37月（28-58月） 窦性心律心功能级（50%）；级（2） ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂 加用地高辛组心衰住院率降低28% (P0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为

17、30%,洋地黄治疗CHF的应用及评价,药物发展史与治疗史,1. 洋地黄时期 2.利尿药时期 3.血管舒张药时期 4.新的正性肌力药时期,20世纪九十年代，CHF药物治疗的两大里程碑,angiotensinogen,Ang I,Ang II,AT1-R,renin,ACE,chymase,bradykinin,Inactive products,RAASinhibitors,Cell proliferation 105:2512-7,CVF (Collagen volume fraction):胶元容积分数,醛固酮拮抗药,醛固酮的作用 保钠排钾，水钠贮留 促生长，引起心肌和血管重构 阻止心肌再摄

18、取NE，诱发心梗和心失,醛固酮拮抗药,螺内酯(spironalactone),依普利酮（eplerenone) 抑制左室肥厚和心肌纤维化 改善血流动力学 降低死亡率 目前常规治疗CHF的措施 ACEI+醛固酮拮抗药+受体阻断药,螺内酯临床试验,RALES1663例随访24月重度心衰 常规治疗基础上加用螺内酯（25mg/日）或安慰剂 总死亡率降低27% 心衰住院率降低36% 任何原因的死亡或住院的复合终点降低22% P均0.0002 仅约8-9%发生男性乳房增生症,利尿药,轻度CHF 单独应用噻嗪类利尿药（对伴水肿或明显瘀血者） 中度CHF 口服强效利尿药或与中效及保钾利尿药合用 严重CHF及慢

19、性CHF急性发作 静脉注射强效利尿药 使用方法：小剂量，合用ACEI，地高辛和受体阻断剂, 肾上腺素受体阻断药卡维地洛(carvedilol),阻断，1受体，抗氧化作用 美国FDA第一个批准上市的用于治疗CHF的 受体阻断药,慢性心功能不全,RAAS激活,交感神经激活,受体阻断药,治疗CHF的作用机制,对心脏功能和血流动力学的影响 初期：可能导致心功能恶化 长期：改善心功能，纠正血流动力学 抑制交感神经作用和上调受体 抗心律失常和抗心肌缺血作用 抑制RAAS的激活, 肾上腺素受体阻断药,临床应用 扩张型心肌病 伴缺血，心律失常CHF 注意事项 观察时间长，3个月 小剂量开始，逐渐加量 合并使用

20、ACEI，利尿药，地高辛 严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。,其他治疗CHF的药物,扩血管药 硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪 钙拮抗药 氨氯地平 非苷类正性肌力药 多巴胺，米力农，匹莫苯,扩血管药,硝酸酯类 硝酸异山梨醇酯 硝酸甘油 肼屈嗪 硝普钠 哌唑嗪,扩血管药,外周阻力,血压,交感活性,肾素活性,扩血管药,扩张静脉,回心血量,前负荷,扩张动脉,后负荷,治疗CHF,缺点,血管舒张在CHF治疗中的评价,肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可以提高生存率,但比ACEI差;（心绞痛时） 目前尚无资料显示血管舒张药与ACE抑制药联合应用能提高疗效,降低死亡率

21、 反射性增加交感神经的张力 病人易产生快速耐受性,钙拮抗药,不是常规用药，适用于继发于冠心病、高血压和舒张功能障碍的心衰 常用药 非洛地平、氨氯地平,非苷类正性肌力药,受体激动药 多巴胺 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 依诺昔酮 维司力农 匹莫苯,钙增敏剂,ATP,cAMP,5-AMP,AC,受体激动药,PDEI,抑制,PDE,促进Ca2+内流,副作用多，易使病情恶化，仅供短期静脉给药用,正性肌力药物的临床试验,PROMISE trial 1088例-级NYHA 米力农 PRIME 1906例 -级NYHA 异布帕明 均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验,正在开发和评价的药物,肾素抑制药 AVP拮抗药 内皮素受体拮抗药 中性内肽酶抑制药 人重组B-型利钠肽 代谢治疗 辅酶Q10,心衰治疗模式的转变,长期的、修复性的策略,改变衰竭心脏的生物学特性 改善长期预后,短期血流动力学效应,心力衰竭治疗的新的常规治疗原则,ACEI、利尿剂、受体阻滞剂的联合应用 重度心衰者加用醛固酮拮抗剂 症状不能控制者加用地高辛,权威性教科书，对照病例报告 个人经验,以科学为本的病因学 病例对照研究临床试验,以证据为本的临床用药 临床终点研究+ 临床经验