药物控释高分子ppt课件

1、生活中常用的缓控释制剂,目录,绪论 缓控释制剂释药原理 缓控释制剂的分类 缓控释制剂设计的影响因素 口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统 高分子材料在缓控释领域中的应用,一、绪论,控释制剂（ Controlled-release preparations）： 药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 特征：按零级速率释放药物，可不受时间影响恒速释药，使血药浓度更为平稳，直至基本吸收完全,缓释制剂（Sustained-release preparations） 用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂 特征：药物释放主要是一级速率规律释放

2、。,优点：,能够减少给药次数,改善患者的顺应性； 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用,增加药物治疗的稳定性和安全性； 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效； 可避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药等缺点,缺点：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗； 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计 ，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,二、释药原理,溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitn

3、ey溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用 Noyes-Whitney方程dC/dt=kS（Cs-C） 药物从固体制剂中溶出速率与药物粒子的表面积，溶解度、在溶出介质中的浓度梯度成正比。在温度一定时，Cs和k 是常数 当溶出药物迅速吸收，CsC时，上述方程简写为 dC/dt=kSCs,利用溶出原理制备缓释药物方法,1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 4.将药物包藏于溶蚀性骨架中 5.将药物包藏于亲水性胶体物质中, 扩散原理,以扩散为主的缓、控释制剂， 释药速度受扩散速率的控制，以扩散为主的释药情况有： 水不

4、溶性高分子膜包衣制剂 部分水溶性聚合物膜包衣制剂 水不溶性骨架型制剂,药物首先溶解成溶液,从制剂中扩散出,进入体液,利用扩散原理的制剂方法,包衣 微囊、微球等 不溶性骨架制剂（片） 增加粘度 植入剂 药树脂 乳剂,不同材料、不同厚度,囊材种类和用量,水溶性药物,注射液等液体制剂,水不溶性药物,解离型药物,水溶性的药物成W/O乳剂型注射剂, 溶蚀与扩散、溶出结合,药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药 制剂手段： 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释）, 渗透压原理,结构,水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等,半渗透膜（水不

5、溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）,释药小孔（激光打孔、加入致孔剂）,单室,双室, 释药原理（讲课人讲述） 特点：药物释放与药物性质无关 造价贵，对溶液状态不稳物不适用,离子交换作用（药树脂）,药树脂：水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物结合在树脂上形成药物与熟知的复合物,X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散,药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性,制剂形式：片剂,解离型药物,三、缓控释制剂的分类,贮库型（膜控制型）,普通片剂外包以具有良好成膜性能和机械性能的高分子聚合物薄膜，主要由包衣膜来控制药物释放速率,薄膜包衣控制药物的扩散释放

6、示意图, 骨架型（基质型）,不需控释膜，将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中。,骨架材料 药物在材料中扩散速度,药物释放速度,决定,此类片剂在胃肠道中不崩解，消化液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过极细的通道向外扩散。 药物释放后完整的骨架随粪便出。,骨架材料遇水或消化液后会膨胀， 形成凝胶屏障而控制药物的释放， 其释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度及凝胶的溶蚀速度。,骨架材料不溶于水，但在体内可被溶蚀水解，这类片剂通过孔道扩散与溶蚀相结合来控制药物释放。, 渗透泵型控释制剂,原理：渗透压 组成：药物、半渗透膜、渗透压活性物质、推动剂 分类：单室渗透泵片 双室渗透泵片,能吸水膨胀，产生推动力

7、，将药物层药物推出释药小孔, 微囊和微粒型控释制剂,定义：将固态或液态药物包裹在天然或合成高分子材料中形成微小囊状物。简称微囊 制备过程称为微型包囊术，简称微囊化 添加缓控释辅料使微囊长效化，制得缓控释微囊,药物微囊化释药规律,透过囊壁扩散释放药物 体液渗透进入微囊 微囊中药物溶解形成饱和溶液 溶液通过囊壁扩散出（囊壁不溶解） 随囊壁溶解而释放药物 囊壁溶解 药物释放 随囊壁消化降解而释放药物 酶作用 囊壁降解 药物释放,优点,提高药物稳定性 减轻药物不良气味 防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激 可用于缓释或控释药物的释放 使液体药物微囊化，降低生产成本，便于生产、储存和使用 避免

8、药物配伍的变化 使药物浓度集中于靶细胞 稳定生物活性，有助于发挥疗效,四、缓控释制剂设计影响因素,理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂 的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性, 生物因素 （1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。, 生理因素,1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一

9、般） 主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 一般延长吸收； 大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀 型 制剂释药和难溶性药物吸收； 酒精加快吸收。,五、口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统,口服脉冲释放释药系统 定义：就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 优点：口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。 缺点：治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作

10、用大的药物。 药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。,脉冲式药物释放系统：药物在一定时滞后，迅速完全释放出来，从而有效预防治疗疾病 理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。, 结肠定位给药系统 结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。 常用的结肠

11、定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，淀粉）设计的结肠定位给药系统等。, 植入性控释给药系统,定义：经手术植入皮下或经穿刺导入皮下的控制释药系统 优点： 药物易到达并进入体内循环系统生 物利用度高 采用控释给药方式给药剂量小，释药速率 均匀，血药水平平稳且持续时间长 缺点：,鸟形宫内左炔诺酮(Levonorgestrel)释放系统(Nova-T)的结构如图232所示。体系的骨架由聚乙烯构成。中间是由聚二甲基硅氧烷构成的环绕聚乙烯支架的圆筒形药库，药物分散于药库中并通过聚二甲基硅氧

12、烷膜扩散到子宫内。体系的圆筒部分保持于宫颈内，另一端的两个侧臂则穿过宫颈内口伸向官腔下部。该系统初始释药速率为24gd，约一月时达到稳态，释药速率为16gd，可维持5年，累积释药量约为总药量的60,六、高分子材料在缓控释领域中的应用,药用高分子,高分子药物,药用高分子辅料,以药理疗效为主的医用功能高分子材料,具有药理疗效的 一类医用 功能高分子材料,用于改善药物使用性能、生物功能、及用于药剂加工的高分子材料,天然高分子材料具有囊才要求的多种特征，稳定、无毒、成膜性好和廉价易得等特点，在微囊和微粒制剂中的应用日益增多, 天然高分子材料,胶原（胶原蛋白) （一）来源 主要以动物组织如猪皮、牛皮、猪

13、和牛的跟腱、鱼皮、禽爪为原料提取出的物质,（二）性质 1.胶原吸水膨胀，但不溶于水；与水共热，断裂部 分肽键即溶解成胶 2.胶原的许多物化性能，主要与分子链中疏水性的氨基酸之间和肽键之间由于氢键引起的聚集行为有关，具有生物相容性和生物活性。 （三）应用 1.可在体内降解的材料 如吲哚美辛胶原蛋白烧伤膜 2.一种安全、有效的软组织缺损的整形材料 3.以胶原制成高强度纤维，可作为手术缝线； 4.以胶原制备成贴剂、凝胶剂、喷雾剂等，可用于创伤治疗和伤口止血。,明胶 （一）来源 是白色或淡黄色的半透明颗粒或条块，系动物骨皮等结缔组织胶原纤维蛋白的水解产物。,（二）性质 1.溶胀和溶解 在冷水中吸水膨胀

14、并软化，在热水中溶解（加热至40） 在等电点时，明胶的粘度、溶解度、透明度、溶胀度最小。 2.黏度 在室温下形成网状结构，因而黏度增加。 3.凝胶化 质量优良的明胶的凝胶形成温度应在2935范围内。 4.稳定性 室温、干燥状态下可放置数年。,（三）应用 1、由于明胶的凝胶具有热可逆性，主要的用途是作为硬胶囊、 软胶囊以及微囊的囊材。 2、由于明胶的薄膜均匀，有坚硬的拉力并富有弹性，故可用作片剂包衣的隔离层材料 3、还常用作栓剂的基质、片剂的粘合剂和吸收性胶 海绵的原料。 4、 由于明胶与生物有良好的相容性，所以是理想的透皮制剂的基材。,甲壳素 （一）来源 甲壳素又名几丁质、甲壳质，化学名称是(

15、1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄聚糖。 甲壳素广泛存在于虾、蟹等节足类动物的外壳、昆虫的甲壳、软体动物的壳和骨骼及菌、藻类等， 是自然界含量仅次于纤维素的第二大天然高分子，甲壳素又是唯一大量存在的天然碱性多糖。 （二）性质 甲壳素分子间作用力极强，不溶于水和一般有机溶剂。,（三）应用 口服无毒，无皮肤刺激和眼刺激，对人体有良好的相容性。 医用敷料：甲壳素具有良好的组织相容性，可灭菌、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物且不脱水收缩 药物缓释剂： 多孔海绵状性质 止血棉、止血剂：在血管内注射高粘度甲壳素，可形成血栓口愈合剂，使血管闭塞，从而在手术中达到止血目的，较注射明胶海绵等常规止血方法，操

16、作容易，感染少。,壳聚糖 是甲壳素去除部分乙酸基后的产物（甲壳素的衍生物），甲壳素继续用浓碱乙酸基化则得到壳聚糖，具有一定的粘度，无毒、无害、无副作用。 不溶于水和碱液，但可溶于多种酸溶液中。 壳聚糖的化学结构与纤维素非常相似，只是2位碳上得的羟基被氨基所代替。正是由于这个氨基使其具有许多纤维素所没有的特性，也增加了许多化学改性的途径。,（一）性质 1.物性 壳聚糖是含有游离氨基的碱性多糖，为阳离子聚合物，可溶于有机酸和弱酸稀溶液呈透明粘性胶体。 脱乙酰度是其重要性质。 吸湿性很强，仅次于甘油。 2.生物降解性 具有良好的生物相容性和生物降解性， 降解产物一般对人体无毒副作用,3.生物活性 a

17、.抗菌、杀菌作用 b.抗肿瘤作用 c.促进组织修复及止血作用 作为止血剂有促进伤口愈合，并促进组织生长的功能，对烧伤、烫伤有独特的疗效。 d.增强免疫力 e.天然的抗酸剂，具有中和胃酸、抗溃疡作用，还可降低肾病患者血液胆固醇、尿素及肌酸水平。 f.在酸性环境中壳聚糖基质能形成漂浮并逐渐膨胀,（二）应用 适用广，生物相容性良好的新型生物材料正在受到人们的普遍重视： 可吸收性缝合线，用于消化道和整形外科 人工皮，用于而整形外科、皮肤外科，用于、度烧伤，采皮伤和植皮伤等 细胞培养，制备不同形状的微胶囊，培养高浓度细胞，如包封的是活细胞，则构成人工生物器官 海绵，用于拔牙患 、囊肿切除、齿科切除部分的

18、保护材料 眼科敷料，可生成较多的成胶原和成纤维细胞 隐形眼镜 用于药物释放系统和组织引导再生材料 固相酶载体,理想的药物缓释载体材料,壳聚糖可加工成 壳聚糖膜、壳聚糖纳米、 壳聚糖微球、壳聚糖片剂或颗粒,广泛应用于消化道系统疾病，心血管疾病，抗感染药物缓释载体和抗癌药物的缓释载体,壳聚糖的亲水性能可以延长药物微球在体内的循环时间和减少巨噬细胞捕获，从而提高生物利用度，可以提高药物的包封率和载药量,甲壳素/壳聚糖的硫酸酯代替天然产物肝素 肝素具有相当高的抗凝血活性，是一种临床常用的抗凝血药物。主要从牛肺或猪小肠黏膜提取，提取很困难，因而售价很高。 肝素结构与甲壳素/壳聚糖的主要差别在于肝素含硫酸

19、酯。现已设计出特定结构与分子量的壳聚糖硫酸酯，其抗凝血活性高于肝素，但不会有象肝素那样能引起血浆脂肪酸浓度增高的副作用，且价格低廉。,白蛋白 （一）来源 健康的人血、健康产妇胎盘血 （二）性质 1.一种简单的蛋白质，分子中带有较多的极性基团，对许多药物离子具有高度的亲和力 2.固态时为棕黄色无定型的小块或粉末；水溶液是近无色至棕色的微有黏稠性液体 3.白蛋白易溶于稀盐溶液及水中；对酸较稳定，受热可聚合变化。 （三) 应用 白蛋白注射剂主要用作血浆代用品，药物载体,海藻酸钠 （一） 来源 海带、海藻和巨藻 （二）性质 1.无臭、无味、白色至淡黄色粉末；不溶于有机溶剂和酸类； 能缓缓溶于水形成黏稠

20、液体，具有高黏性 2.具有吸湿性 3.与蛋白质、明胶、淀粉相容性好 4.胶凝作用与其分子中古洛糖醛酸的含量和聚合度有关 5.与大多数多价阳离子反应会形成交联。,（三）应用 1.广泛用于化妆品、食品及外用药物制剂 2.利用海藻酸钠的溶解度特性、凝胶作为缓释制剂的载体、包埋剂或生物黏附剂；利用其溶胀性，作崩解剂；利用其成膜剂，制备微囊；利用其与二价离子的结合性，作为软膏基质或混悬剂的增黏剂 3.用作药物的水性微囊的膜材，以代替用有机溶剂的包囊技术和用作缓释制剂的载体。,透明质酸(HA) （一）来源 透明质酸是从牛眼、鸡冠、人的脐带等特殊原料中提取，近来也有从某些细菌如放线菌中提取。 （二）性质 1

21、.一种线性酸性黏多糖 2.白色、无臭、无味、无定形粉末，有吸湿性，被公认是目前最优秀的保湿剂。 3.不溶于有机溶剂、溶于水，水溶液具有较高的黏性，同时具有很好的润滑作用。,（三） 应用 1、药物制剂用辅料 药物传递的新辅料；眼科和皮肤科制剂； 缓释制剂：HA在二乙烯砜、甲醛、环氧化合物的 作用下，可交联成凝胶，将药物吸收入凝胶网络中形成理想的缓释制剂 2、新型医用材料 HA是关节液及软骨基质的主要成分，对关节骨有营养、润滑、修复功能在眼科手术中作黏弹性保护剂，实施黏弹性手术,半合成高分子药用材料,半合成高分子辅料：在天然高分子材料的基础上进行改构和衍生化而得（即在其分子结构中引入烃基、羟基、羧

22、基等基团），包括淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚氧乙烯蓖麻油等。其中以纤维素衍生物为主。 优点：一般毒性小、粘度大、成膜性能良好，在制备口服固体缓释和控释新剂型中的应用很广，缺点：可能水解、不耐高温、稳定性差。,乙基纤维素(Ethylcellulose),来源：,纸浆或棉纤维,碱纤维,乙基纤维素,碱处理,氯乙烷乙基化,性质：乙基纤维素( EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。 应用：在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料 作包衣材料（小丸包衣），,由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲

23、纤维素或丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果,醋酸纤维素(Cellulose acetate),来源： 棉花或木纤维 + 冰醋酸与醋酸混合液 硫酸 醋酸纤维素,分类：根据分子中所含结合酸量的不同 一醋酸纤维素： 二醋酸纤维素: 缓释和控释包衣材料 三醋酸纤维素：具有生物相容性，可做透皮吸收制剂的载体 结合酸量的多少影响形成膜的释药性能,羟丙甲纤维素 (Hydroxypyropylmethylcellulose）,来源：高度纯净的棉纤维素作为原料，在碱性条件下经专门醚化制得,对多种不同类型的药物具有优良的缓释、控释能力，可做阻滞剂、控释剂 高粘度型号：制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓

24、释片的阻滞剂和控释剂 低粘度型号:缓释或控释制剂的致孔剂, 全合成高分子药用材料,全合成高分子辅料是有简单的小分子化合物经过聚合反应或缩聚反应而成，包括各种单聚物和共聚物。根据性质不同，全合成高分子材料可分 生物降解和非生物降解高分子材料两类。 优点：化学稳定性好，成膜性能优良。 缺点：在其合成过程中，某些残留物质可能不易去除，造成一定毒性。,（一）非生物降解的高分子材料 定义：指在体内为惰性的、不发生化学变化的聚合物，可以是亲脂性，也可以是亲水性，但必须是非水解性的。 硅橡胶 来源：是以高分子量的线型聚有机硅氧烷 为基础，添加某些特定组分，再按照一定工 艺要求加工后，制成具有一定强度和伸长率

25、的 橡胶态弹性体。,应用 1. 生理惰性和生物相容性，适合于各种人造器官，如心脏瓣膜、膜型人工肺、人工关节、皮肤扩张和颜面缺损修补等； 2. 与药物的良好配伍性和具有缓释、控释性，已用作子宫避孕器、皮下埋植剂以及经皮给药制剂的载体材料，控制黄体酮、18-甲基炔诺酮、睾丸素等甾体药物的释放可长达一年，释药速度取决于主链结构、侧链基团、交联度以及填料等因素 。 3. 控释包衣材料：为改善亲水性药物和离子型 药物不易透过的缺点，通常加入水溶性化合物（PEG、 乳糖、甘油等），加入二氧化钛等增加膜的弹性和机械强度, 乙烯/醋酸乙烯酯共聚物（EVA） 制备 1.EVA是以乙烯和醋酸乙烯酯两种在过氧化物或

26、偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子。 2.EVA共聚物的生产方法：本体聚合，溶液聚合，乳液聚合。,性质 .乙烯/醋酸乙烯共聚物性能与其分子量及醋酸乙烯含量有很大关系。随着分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均升高。 .EVA的通透性与醋酸乙烯比例和结构中的乙酰基有关 。 .乙烯/醋酸乙烯共聚物的化学性质稳定，耐强酸和强碱，但强氧化剂可使之变性，长期高热可使之变色。 应用 .EVA是良好的医用半透膜材料。 .EVA可以用来制备长效眼用膜剂 .因为EVA与机体和组织有良好相容性，所以适合制备在皮肤、腔道、眼内及植入给药的控释系统。,（二）可生物降解的高分子材料 定义：指在一定时间和一定条件下，能被微生物 （细菌、真菌、霉菌、藻类等）或其分泌物在酶或化学分解作用下发生降解的高分子材料。 生物降解高分子材料具有以下特点： 易吸附水、含有敏感的化学基团、 结晶度低、相对分子质量低、 分子链线性化程度高和较大的比表面积等。,合成的可生物降解材料作为药物缓释载体由于具能被人体吸收代谢的功能，具有以下3个特点： （1）缓释速率对药物性质的依赖性较小 （2）释放速率更为稳定 （3）适应不稳定药物的释放要求, 聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物 化学结构和制备