传染病学：抗菌药物的合理选用

1、抗菌药物的合理选用,内容,一、抗菌药物的概念、范畴、应用背景 二、抗菌药物的临床应用原则 （一）用药指征 （二）如何制定正确用药方案 三、抗菌药物的分类 四、特殊人群应用,抗菌药物的概念,指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）治疗各种细菌(包括真菌及部分原虫)感染的药物，包括各种抗生素、磺胺药、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类、抗真菌等化学药物。,抗生素：在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物及其衍生物。 部分抗生素具有抗肿瘤作用,国内抗菌药物应用现状,抗菌药物的销售金额一直占据首位,呈现缓慢增长趋势； 抗菌药物品种多，商品名更多 -内

2、酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的使用品种最多，量最大； 注射用抗菌药物用量逐年增长，口服用抗菌用量逐年下降,我国销量前15位的药品中，有10种是抗菌药物 国际著名的IMS公司统计结果 20011年7月2014年6月 上海、北京、广州、杭州、南京、武汉 市医院针剂抗生素销售额每年为：37亿元 抗生素销售额全国针剂每年117亿美元,WHO的最新资料,我国住院患者的抗生素使用率高达80 广谱抗生素和联合使用的占58，远远 高于30的国际水平 造成细菌耐药性的快速上升及播散,抗菌药物临床应用原则,1、确定存在细菌性、部分真菌及原虫感染依据是抗菌药物应用的指征 2、制定正确的用药方案：根据是否存在感染，

3、感染类型、感染部位、可能感染病原、感染严重程度（有无并发症合并症）、药效学药动学(PK/PD)（了解患者病理生理状况与药物特点）、药物敏感试验。 3、抗菌药物预防性应用 4、抗菌药物临床应用策略,细菌性感染是抗菌药物应用的指征,缺乏细菌（或真菌、原虫）感染证据者无用药指征 临床应用抗菌药物必须是疑似或确诊的，必须杜绝缺乏指征的抗菌药物应用。 部分可以通过抗菌药物应用预防的感染也属于用药指征：如外科手术预防性应用，霍乱、流脑接触者预防性用药等,制定用药方案原则,1、确立感染部位与类型 从不同场所、不同部位所获得感染，这些感染发生人群、病原学种类、耐药情况等均有所不同 开始用药前先取相应标本分离病

4、原并进行细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗,正常菌群在人体中的分布,2、了解感染病原菌种类与敏感性，正确选择抗菌药物。 a. 开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验 b.危重感染者在送验标本后立即经验治疗 c.经验治疗要根据本地区、本单位细菌耐药状况选用药物,制定用药方案原则,制定用药方案原则,3.熟悉抗菌药物的药理学特征和不良反应，制定合理的治疗方案 根据抗菌药物的药效学和人体药代动力学特点，正确选用抗菌药物,抗感染治疗的种类,抗感染治疗的种类 1、经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。 2、 目

5、标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。 尽一切可能将经验治疗转为目标治疗,恰当的初始抗感染治疗,合适的抗菌药物选择：所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径- 确保感染部位达到有效浓度 、起始治疗恰当、合适的剂量，（PK/PD、MIC）、（合适给药途径）,起始恰当抗菌治疗的困难？,病原检测种类少？ 病原检测的速度慢？ 有的地区政策要求使用特殊类抗菌 药物需要有培养结果和药敏？ 重症感染需1小时内给予有效治疗,如何保证选择恰当的抗菌药物？,1、是否是感染？感染部位？ 2、感染的严重程度？ 3、最可能的病原菌？ 4、病原菌的耐药性如何？ 5、抗菌药物的PK/P

6、D及不良反应？,一、正确诊断是合理抗感染治疗的前提,感染的诊断 感染部位的诊断 O 临床症状、体征 O 客观炎症指标 病原体的评估与证实 O 各类感染的特征 O 实验室结果的获得 耐药性的评估与证实 O 危险因素评估 O 药敏谱（MIC）及 耐药机制,感染严重程度的评估 重症感染与轻中度感染 O 临床症状、体征 O 客观炎症指标 O IDSA或专业学会指南,病人伴发热 感染性疾病 非感染性疾病 病毒 细菌 结核 真菌 寄生虫 G G 疗效好：停药或降阶梯 调 整 疗效不好：根据耐药状况、经验性治疗 取相应标本进行病原学检测 根据检测结果调整抗生素,病史是关键 全面的体检是重要手段 实验室检查必

7、不可少 白细胞总数和分类的价值 （常需结合CRP、NAP积分等炎症指标 综合考虑）,碱性磷酸酶染色-NAP积分临床价值, 妊娠期：NAP积分增高 细菌性感染时NAP积分值增高 病毒性感染时，NAP积分值一般无明显变化 慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征的 NAP积分值减低 T细胞淋巴瘤（恶组 ）： NAP积分可以0分,CRP与急性炎症活动度和感染严重程度有良好的相关性,（1）CRP值为10-50 mg/L表示轻度炎症 （2）CRP值升为100 mg/L左右表示较严重的疾病 （3）CRP值大于100 mg/L，炎症活动明显，细菌感染严 重 CRP的测定，可用来对下列情况治疗监测： （1） 在许

8、多急性感染时，作为最有效使用抗菌药物治疗的 依据。 （2） 在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗菌药物治疗。 （3） 在CRP下降至正常时，中断抗菌药物治疗。,不同的标志物的动力学变化,O PCT快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长 O 快速衰减半衰期约20-24小时,可以快速反映治疗效果 O CRP价值半衰期为19小时CRP值的升高滞后炎症活动变化1小时左右,实验室检查必不可少 血常规及 中性分类 CRP NAP PCT? 区分感染、非感染 帮助判定病原体,（二）、规范手术期用药，减少抗菌药物的使用 一类切口能不用的尽量不用 能用一次的不用一天,（三）、规范联

9、合用药，减少不必要联合-联合用药的适应证,O 病原未查明的严重感染 O 单一抗菌药物不能控制的严重感染 O 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 O 需较长期用药细菌可能产生耐药者 O 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 O 其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨的药），以更好的控制感染,（四）、尽量了解细菌MIC或流行病学资料，根据PK/PD参数设计给药方案,MIC高：给药剂量低或次数少 MIC低：给药剂量高或次数多,（五）、疗程合理，避免二重感染,合理的疗程有利于减少住院天数和医疗费用。 长期使用广谱抗菌药物，患者发生二重感染的机会将增加，过长的疗程直接导致DDD数增加 发生了二重感染，患

10、者将额外使用抗感染药物，将增加DDD数。,临床抗菌药物,-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 四环素类 糖肽类 其他类抗生素（磷霉素，林可霉素，克林霉素等）,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类：拉氧头孢,青霉素类,青霉素G：第一个应用于临床抗菌药物 主要用于G+和奈瑟菌属、梅毒、钩体病、气性坏疽、炭疽等的治疗。 耐酶青霉素：对G-菌无效，用于治疗产酶葡萄球菌引起的感染 氨基青霉素：以氨

11、苄西林、阿莫西林为代表，具有光谱抗菌活性，对G+菌作用稍逊与青霉素，主要用于肠球菌及敏感G-菌所致感染,头孢菌素类,第一代头孢：对葡萄球菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、志贺菌、流感嗜血杆菌有较强抗菌活性。主要品种：头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫咪 第二代头孢：抗菌谱较第一代广，对G+活性相仿，对G-菌作用增强。对部分肠杆菌敏感性差，不动杆菌、铜绿假单胞菌耐药。主要品种：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等,头孢菌素类,第三代头孢：对-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广，对肠杆菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺链、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活性，对葡萄球菌较一二代差，对肠球菌无抗菌

12、活性.主要品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶等 第四代头孢：对头孢菌素酶稳定，具有抗铜绿假单胞菌活性，抗阳性菌活性较三代头孢强，对ESBL不稳定。主要品种：头孢匹肟、头孢匹罗、头孢噻利等 第五代头孢：具有抗MRSA活性。头孢匹普、头孢洛林,不典型 -内酰胺类,头霉素：与二代头孢作用相仿，对肠杆菌作用强，对各种厌氧菌有良好抗菌活性。适用于厌氧菌感染。主要品种：头孢西丁、头孢美唑等 氧头孢烯类：具三代头孢菌素抗菌谱广、抗菌活性强特点，对厌氧菌有良好作用，对-内酰胺酶稳定。主要品种：拉氧头孢、氟氧头孢等,不典型 -内酰胺类,单环-内酰胺类：对G-肠杆菌作用强，对-内酰胺酶稳定，对ESBL不

13、稳定，对G+、厌氧菌差。主要品种：氨曲南等 碳青霉烯类：抗菌谱广、抗菌活性强，对G+ G-需氧菌、厌氧菌有抗菌活性，对-内酰胺酶稳定。主要品种：亚胺培南、美罗培南等,-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等：本身不具有抗菌活性，通过与-内酰胺酶结合，不可逆竞争性抑制-内酰胺酶活性，保护与其共有-内酰胺类药物免于水解，保护或恢复抗菌活性。,氨基糖苷类,特点：1.水溶性好、性质稳定，碱性环境作用强 2.抗菌谱广，为静止期的杀菌剂 主要作用于G-菌，对铜绿假单胞菌亦有显著作用 对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强 对厌氧菌无作用 3.胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障 4.具有耳

14、肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用 5.各品种间部分或完全交叉耐药 6.与头孢菌素或青霉素联合，有协同作用 品种：庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大观霉素（仅用于淋病治疗） 新品种：阿司米星、异帕米星 、阿贝卡星等,喹诺酮类,第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：氟喹诺酮类 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星、左氧氟沙星 第四代：新喹诺酮类（newer quinolones） 加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、普卢利沙星,喹诺酮类共同特点,抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用。 体内分布广，在多数组织体液

15、中药物浓度高于血药浓度 半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便 多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗,新喹诺酮类特点,对G+作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属具良好抗菌活性 对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体作用增强 加替沙星、莫西沙星等增强了对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性 半衰期长（714 h），每日1次给药,大环内酯类,新大环内酯类：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素 特点：1.对胃酸稳定，生物利用率高 2.半衰期长 3.组织浓度高 4.抗菌谱拓宽，抗菌活性增强 5.有良好的抗菌药物后效应 6.不良反应少,四环素类,是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素，包

16、括四环素、金霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、美他环素等 四环素类抗生素的抗菌谱广，能抑制各种细菌，还有如衣原体、支原体、立克次体及螺旋体等具有抗菌活性。 替加环素对铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、普罗维登菌天然耐药。,糖 肽 类,特点： 主要作用于各种G菌包括耐药金葡菌、肠球菌 体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障 有明显耳毒性和一定肾毒性 品种： 去甲万古霉素、万古霉素 适应证： 金葡菌（包括MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎 口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎,硝基咪唑类,对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具有强大抗微生物活性。 包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等,其他类抗生素,磷霉素（Ph

17、osphonomycin） 是化学合成的广谱抗生素 作用于细菌细胞壁合成的早期，为一种杀菌剂 对金葡菌、大肠埃希菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有相当疗效。 每日口服2-4g，重者可用4-16g，肌注或静滴,林可霉素类,特点： 抗菌谱窄 对金葡菌等G+菌具抗菌作用 对厌氧菌具良好作用 在胆汁、骨与骨髓中浓度较高 克林霉素口服吸收完全 不良反应较少，偶可引起伪膜性肠炎 品种 克林霉素、林可霉素,抗真菌药物,指用于各种侵袭性真菌感染治疗药物。 两性霉素B：适用于多种真菌所致侵袭性真菌感染，但毒性大，不良反应多见 氟胞嘧啶：适用于敏感新隐球菌、念珠菌所致全身性感染的治疗。单用易引起真菌耐药，

18、通常与两性霉素B联用。 吡咯类分咪唑类（酮康唑、咪康唑、克霉唑）和三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，用于治疗深部真菌病） 棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净，光谱抗真菌，但对新隐球菌无效。,制定用药方案原则,4、按照患者的生理、病理及免疫状态选择用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,制定用药方案原则,（1）有肾损者： 根据肾功能损害程度调整药物剂量 慎用氨基糖苷类 禁用四环素、土霉素、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬；,制定用药方案原则,（2）有肝损者： 禁用：红霉素、四环素，氯霉素，利福霉素，二性霉素B，磺胺药，康唑类，特比萘芬 慎用：林可霉素、培氟沙星、异烟肼 （3）有免

19、疫缺陷者： 选用广谱、高效、低毒的杀菌剂。,（4）新生儿：酶系发育不全，蛋白结合能力低，肾小球滤过低，故按体重给药。 （5）老人：血浆蛋白减少，有肾损害故用量要偏小。,制定用药方案原则,FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性； B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性； C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊； D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大； X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,妊娠期患者抗菌药物的选用,浓度依赖性抗菌药物 与血药峰浓度有关,喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉

20、素 甲硝唑,措施：增加药物剂量,时间依赖性抗菌药物 与TMIC有关,-内酰胺类 天然大环内酯类（红霉素） 糖肽类 林可霉素 利奈唑胺,措施：增加给药频率； 延长给药时间或持续给药,抗菌药物预防性应用,1.非手术患者预防应用原则：明确为单纯性病毒感染者不需预防性应用；昏迷、中性粒细胞减少、免疫缺陷无细菌感染应用抗菌药物无效 2.外科围手术期预防用药：清洁切口一般不用抗菌药物预防，术前0.5-2小时给药，或麻醉开始时给药;如手术时间超过3小时，或失血量大（1500ml）术中予第二剂。抗菌药物有效覆盖时间包括整个手术及术后4小时。总的预防用药时间一般不超过24小时。,抗菌药物临床应用策略,1.抗感染

21、治疗降阶梯策略 2.抗菌药物短程治疗策略 3.抗菌药物联合应用：联合用药主要用于病原不明确的严重感染、长时间用药避免耐药产生、复数菌感染及毒性大需要减少剂量使用药物等 4.减少细菌耐药的抗菌药物应用策略：抗菌药物限制、抗菌药物轮换、策略性抗菌药物干预及抗菌药物多样性使用等,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,抗菌药物应用相关规定,抗菌药物临床应用监管主要文件 u 卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发200938号 u 2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 卫办医政 发201232号 u 抗菌药物临床应用管理办法 卫生部令第84号-2012.5.8 u 关于印发浙江省抗菌药物临床应用分级管理目录