基因表达与疾病

1、.,基因表达与疾病,.,一、DNA复制与肿瘤化疗药物,肿瘤细胞的复制速度远远高于正常组织细胞,许多化疗药物以抑制DNA复制为策略，因为分裂活跃的细胞较静止细胞对化疗药物更为敏感,.,DNA复制的过程中需要哪些物质？,底物(substrate): dATP, dGTP, dCTP, dTTP；,聚合酶(polymerase): 依赖DNA的DNA聚合酶，简写为 DNA-pol；,模板(template): 解开成单链的DNA母链；,引物(primer): 提供3-OH末端使dNTP可以依次聚合；,其他的酶（解旋酶、拓扑异构酶、引物酶、连接酶）和蛋白质因子。,理论上，抑制DNA复制所需物质的药物均

2、可作为化疗药物。,.,抑制DNA拓扑异构酶活性 治疗消化道和头颈部肿瘤,喜树碱,.,抑制核苷酸还原酶，间接减少体内dNTP含量，抑制DNA的合成 用于治疗黑色素瘤和慢性髓细胞性白血病,羟基脲,.,顺铂能够使DNA发生交联，广泛用于睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的治疗,顺铂（cisplatin）,分裂中的细胞对DNA的损伤敏感度更高，因此肿瘤细胞较正常细胞对化疗药物的更敏感,.,The predominant adducts formed by cisplatin with DNA are guanine-guanine (GG) intrastrand cross-links throughout th

3、e coordination of Pt to N7 of guanine .,.,复制时双链无法打开,.,化疗药物也会杀伤一些正常组织中分裂活跃的细胞，如肠道、骨髓、毛囊等 引起DNA损伤的化疗药物同样会导致正常细胞DNA损伤，也是突变剂，有可能造成继发性肿瘤、肾损伤等,.,二、转录异常与先天和后天性疾病,转录起始是转录过程中的最关键步骤,起始过程主要是RNA聚合酶与启动子的识别、结合并起始转录的过程。,.,遗传性脑发育迟缓 X染色体上FMR1基因低表达导致神经系统结构功能异常,脆性X综合症,细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）,.,.,.,FMR1蛋白主要定位于脑和神经组织中，可影响

4、mRMA的翻译，在个体成长过程中帮助特异的mRNA定位和翻译。 最新的研究发现，FMR1蛋白是RNA干扰复合物RISC的重要成分，参与基因表达调节。,.,蛋白质的氨基酸顺序由遗传密码决定，因此遗传密码决定了蛋白质的一级结构。,三、蛋白质翻译和翻译后修饰错误,遗传密码具有方向性、连续性、简并性、摆动性和通用性等特点,起始密码子(initiation codon)：AUG 终止密码子(termination codon) ：UAA、UAG、UGA,遗传密码的正确性直接影响到翻译的正确性,.,地中海贫血,.,地中海贫血,人地16对染色体中每条均含有2个表达珠蛋白的基因，即有4个基因，地中海贫血为其中

5、2-4个基因发生缺失、点突变、插入等造成。,.,.,正常的珠蛋白是141个氨基酸长度，而低第142位终止密码子发生突变，成为编码氨基酸的密码子（谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等），使mRNA非翻译区也被翻译，合成含有172个氨基酸的加长肽链，形成没有功能的珠蛋白,.,0地中海贫血由于珠蛋白第39个密码子由编码谷氨酰胺的CAG变为终止密码子UAG，无法合成有用的珠蛋白，导致链缺失。,.,退行性脑变性疾病 神经元细胞内和细胞外串状或细丝状蛋白聚集城成斑块，主要成分是-淀粉样蛋白,Alzheimer Disease, AD,.,.,.,Tau 蛋白折叠异常,Tau蛋白是微管装配的重要蛋白，在该疾病

6、中，Tau蛋白发生磷酸化，并互相聚集，无法行使维持微管装配的稳定性的作用。,.,Role of molecular chaperones in Alzheimers disease. HSP90, HSP70, and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophag

7、y pathway. Failure to dephosphorylate by HSPs leads to formation of tau tangle, a hallmark of AD.,.,癌基因，p53蛋白在调节转录过程中的作用、异常和疾病,癌基因（oncogene）：肿瘤病毒的DNA或RNA。 原癌基因（proto-oncogene)：存在于正常细胞中，类似于癌基因序列，产物大多参与调解正常细胞的生长分化，原癌基因突变或表达出异常产物将导致癌症的发生。,.,p53是原癌基因的表达产物 作为转录因子参与多种基因表达调控，可抑制一些含有TATA盒序列的基因表达，也可促进一些基因的表达 其基因突变与多种恶性肿瘤发生相关,p53蛋白,.,P53蛋白具有多种功能，不仅参与了细胞的基因的表达调控 还参与了DNA损伤修复 细胞凋亡 细胞周期调控等,.,型Ehlers-Danlos综合征表现为结缔组织结构疏松 由型胶原存在缺陷引起,型Ehlers-Danlos综合征,.,胶原蛋白在翻译后经过了大量的修饰，这些修饰直接影响其结构和和功能 该过程缺陷导致多种疾病的发生,胶原蛋白的翻译后修饰缺陷,.,胶