关注欧美亚裔循证-寻找适合亚裔人群的他汀

1、目 录,动脉粥样硬化与心脑血管事件密切相关 有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素 他汀稳定逆转斑块的欧美证据 基于亚裔证据及剂量寻找适合亚裔人群的他汀,稳定逆转斑块是减少ASCVD的必由之路,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,减少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-13. Stone NJ. Circulation. 2013

2、Nov 12.,稳定逆转斑块,Event rates for the combined end point (MI, stroke or death) by age and IMT quartiles.,Lorenz M et al. Stroke 2006;37:87-92,颈动脉粥样硬化进展研究：CIMT是不良心脑血管事件的高度预测因子,入选5056名年龄在19-90岁（平均50.1岁）的人群。记录基线时颈总动脉、颈动脉分叉及颈内动脉的IMT；随访期记录卒中心梗及死亡发生情况。 结果： 在平均4.2年随访期中，共发生228例MI，107例卒中及50例死亡。 在所有部位的IMT均是所有主要终

3、点的高度预测因子。,CCA-IMT quartile,Simon A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Feb;30(2):182-5.,大型荟萃分析表明，一系列前瞻性研究充分证实 心梗、卒中及心血管疾病与CIMT的相关性,2013年无症状成年人心血管病危险评估中国专家共识 CIMT是动脉粥样硬化程度的重要指标，且可独立预测中老年患者未来缺血性冠心病事件和卒中，且与冠心病事件的危险性正相关,颈动脉斑块面积增大，缺血性卒中发生风险随之升高,一项纵向队列研究，对6,584例25-84岁的健康人群进行调查，随访10年，评估缺血性卒中风险与颈动脉内

4、膜中层厚度(IMT)、斑块面积的相关性,Mathiesen EB, et al. Stroke 2011;42;972-8.,Beta=6.3；P=0.006,Meta分析：逆转斑块，心梗和重复血管重建风险下降,DAscenzo F, et al. Atherosclerosis. 2013;226(1):178-85.,荟萃分析了9项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，,目 录,动脉粥样硬化与心血管事件密切相关 有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素 他汀稳定逆转斑块的欧美证据 基于亚裔证据及剂量寻找适合亚裔人群的他汀,关键因素,50%,有

5、效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素,LDL-C,临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、 卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,强效他汀,减少ASCVD事件,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-13. Stone NJ. Circulation. 2013 Nov 12.,稳定逆转斑块,斑块体积变化与LDL-C水平呈线性关系,Puri R, et al. Eur Heart J. 2013

6、 Jun;34(24):1818-25.,SATURN 瑞舒伐他汀,ASTEROID 瑞舒伐他汀,SATURN 阿托伐他汀,REVERSAL 阿托伐他汀,ILLUSTRATE 安慰剂,STRADIVARIUS 安慰剂,CAMELOT 安慰剂,REVERSAL普伐他汀,ASTEROID 瑞舒伐他汀,SATURN 瑞舒伐他汀,SATURN 阿托伐他汀,REVERSAL 阿托伐他汀,ILLUSTRATE 阿托伐他汀,CAMELOT 安慰剂,REVERSAL 普伐他汀,TAV = 斑块总体积； PAV = 斑块体积变化的百分比,LDL-C70mg/dL (1.8mmol/L) 可逆转斑块,Stephe

7、n J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-508,PAV的变化(%）,治疗后的LDL-C(mg/dL),合并4项随机试验数据进行的事后分析,PAV = 斑块体积变化的百分比,降低LDL-C 50%可逆转斑块,LDL-C的变化（%）,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,粥样斑块的体积(mm3),-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,SPENCE研究：靶向治疗动脉粥样硬化斑块显著提高无事件存活概率,2000-2007年，SPA

8、RC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响,Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-186.,*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术,他汀获益已被反复证实， 故指南只对他汀治疗做明确推荐,OKeefe JH Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-6 Colhoun HM et al. Lancet. 2004

9、;364:685-696.,再次证明了他汀类药物更有效降低LDL-C， 可稳定逆转动脉粥样硬化，从而减少心血管疾病的发生。,2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南,紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险 再次强调并只推荐他汀类药物在更广泛的人群中使用，以降低LDL-C及动脉粥样硬化性心血管疾病的重要性。,临床ASCVD定义为: 急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。,Stone NJ. Circulation. 2013 Nov 12.,基于

10、RCT证据，新指南对不同获益人群推荐启动不同强度他汀治疗，并明确他汀种类/剂量,黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。 仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量,有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,Stone NJ. Circula

11、tion. 2013 Nov 12.,新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据,1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Me

12、d 2006;355:549-59. 7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535. 9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group.

13、Lancet. 2002 ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print,无证据,瑞舒伐他汀40mg未在中国上市,1. Zeljko Reiner, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4. J Clin Lipidol.

14、2014;8(1):29-60. 5. 王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575.,*确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE评分10%均被定义为极高危患者 合并经证实的CVD,严重CKD或1个CV危险因素和/或靶器官损伤 CAD：冠状动脉疾病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；PAD：外周动脉疾病,综观近期血脂指南及他汀类共识：缺血性卒中/TIA患者 进入强化他汀治疗时代，“1850”为时代之选,目 录,动脉粥样硬化与心脑血管事件密切相关 有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素 他汀稳定逆转斑块的欧美证据 基于亚裔证据及剂量寻找适合

15、亚裔人群的他汀,REVERSAL研究设计,目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响,主要终点： 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比 次要终点： 斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,REVERSAL研究：阿托伐他汀80mg延缓 症状性CAD患者动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块,Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80,研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 4

16、0mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比,ESTABLISH研究设计,一项前瞻性、开放、随机、单中心研究 评估阿托伐他汀治疗6个月对非PCI部位血管动脉粥样硬化的影响,强化降脂组：阿托伐他汀20mg （n=24）,常规治疗组： 降脂饮食为主 （如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂） （n=24）,PCI术后的 ACS患者 （n=70）,主要终点 通过IVUS测定目标血管非PCI部位斑块体积变化的百分比,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-8,阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响,斑块体积变化百分比

17、,斑块体积变化值,*与常规治疗相比：P0.0001,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-8,P0.0001,P=0.0276,METEOR,ASTEROID,疾病随时间进展,早期病变,疾病确诊,应用不同检测技术、在不同疾病进程中均充分证实瑞舒伐他汀可显著稳定逆转动脉粥样硬化,ORION及YELLOW研究 还证实了瑞舒伐他汀使富含脂质核心退缩从而改善斑块稳定性的作用,Crouse JR, et al. JAMA. 2007;297(12):1344-53. Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295: 155665 Ni

18、cholls SJ, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1119-29,颈动脉内膜厚度 (cIMT) B超,血管内超声(IVUS),核磁共振成像(MRI) 近红外（NRIS）,SATURN,4. Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-8 5. Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(1):21-9.,无症状的CHD患者 (n=984) IMT最大值 1.23.5 mm 中度的高胆固醇血症 男性(45-70岁) 女性 (55-70岁),METEOR研究,

19、瑞舒伐他汀 40 mg (n =702),安慰剂 (n=282),CIMT 脂质 安全性,CIMT安全性,脂质安全性,CIMT 脂质 安全性,脂质安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访: 周数:,1 6,4 0,5 6,6 13,7 26,8 39,9 52,10 65,11 78,12 91,13 104,导入 / 符合标准,2 4,3 2,Crouse JR, et al. JAMA. 2007;297(12):1344-53.,主要终点：颈动脉12个位点内中膜厚度（CIMT）最大值变化的速率,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他

20、汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,Crouse JR, et al. JAMA. 2007;297(12):1344-53.,METEOR结果：瑞舒伐他汀显著延缓CIMT增加,CIMT = 颈动脉内膜中层厚度,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,2007 年 11 月 8 日，由于METEOR研究的结论， FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证： 延缓动脉粥样硬化进展,ASTEROID研究,主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）： 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（P

21、AV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化,CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠状动脉介入; IVUS=血管内超声; QCA=定量冠状动脉造影； PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积,Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295: 155665.,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,主要终点：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV)以及病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）的变化,Nis

22、sen SE, et al. JAMA 2006; 295: 155665,mm3,P 0.001,P 0.001,%,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比,测定的 IVUS 参数,动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV),病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积,校正的动脉粥样硬化病变总体积 (TAV),78 %,78 %,64 %,采用各IVUS参数测定显示有动脉粥样硬化病变消退的

23、患者百分比（%）,Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295: 155665,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,SATURN研究,目的：比较高剂量阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响,CAD=冠状动脉疾病; IVUS=血管内超声,Nicholls SJ, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1119-29,全剂量随机分组期,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中

24、国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.,SATURN结果： 瑞舒伐他汀显著减小动脉粥样硬化斑块体积,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,YELLOW研究,一项前瞻性、单中心、单盲、随机研究,Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(1):21-9.,主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗后，冠脉脂质负荷指数 (LCBI)的变化。,

25、瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,NIRS: 远红外线反射光谱技术,YELLOW结果：瑞舒伐他汀有效改善斑块脂质成分,Annapoorna S Kini, et al. ACC.12 | Chicago | March 2012,LCBI =冠脉脂质负荷指数,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册；瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,LCBI百分比变化,P = 0.04,P = 0.09,P = 0.05,欧美证据带给中国医生的思考,

26、REVERSAL研究中阿托伐他汀80mg/d仅延缓了斑块进展，而未能逆转斑块；瑞舒伐 他汀稳定逆转斑块证据 充分； 以上欧美证据多来自最大他汀剂量（阿托伐他汀80mg/d；瑞舒伐他汀40mg/d) ； 降低LDL-C稳定逆转动脉粥样斑块是长期治疗过程，亚裔人群是否能够耐受长期最大剂量他汀（阿托伐他汀80mg/d；瑞舒伐他汀40mg/d) ？ 他汀的反应性及心血管危险因素与欧美人群存在差异，亚裔人群的证据对中国临床工作者更具参考价值！,瑞舒伐他汀40mg目前未在中国注册,目 录,动脉粥样硬化与心脑血管事件密切相关 有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素 他汀稳定逆转斑块的欧美证据 基于亚裔证

27、据及剂量寻找适合亚裔人群的他汀,JART,COSMOS,疾病随时间进展,早期病变,疾病确诊,应用不同检测技术、在不同疾病进程中均充分证实瑞舒伐他汀可显著稳定逆转动脉粥样硬化,中国REACH 研究 还证实了瑞舒伐他汀使富含脂质核心退缩从而改善斑块稳定性的作用,Crouse JR, et al. JAMA. 2007;297(12):1344-53. Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295: 155665 Nicholls SJ, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Jun;27(6):1119-29,颈动脉内膜厚度 (cIMT) B超,血管内超

28、声(IVUS),核磁共振成像(MRI),ARTMAP,4. Underhill HR, et al. Am Heart J.2008;155:e1-8 5. Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62(1):21-9.,亚裔证据,中国荟萃分析,亚裔人群能够安全的他汀剂量范围内稳定逆转斑块数据,JART延长研究,背景：JART研究结果显示，瑞舒伐他汀强化降脂治疗12个月较普伐他汀的常规治疗更有效延缓IMT进展 目的：评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗24个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度 方法： 主要终点：平均IMT自基线至24个月的变化,Nohara R, et

29、 al. Circ J. 2013; 77:1526-33.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,JART延长研究结果：常规剂量瑞舒伐他汀有效逆转动脉粥样硬化进展,Nohara R, et al. Circ J. 2012;76(1):221-9 Nohara R, et al. Circ J. 2013; 77:1526-33.,瑞舒伐他汀 普伐他汀,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=7.9mg,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症

30、。,COSMOS研究,主要终点：采用IVUS评估的动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）的变化,CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,COSMOS结果：瑞舒伐他汀2.5-20mg显著逆转斑块,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,亚洲人群，常规剂量,T

31、akayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,ARTMAP研究,未经他汀治疗的轻度冠脉粥样硬化斑块患者（n=355） 年龄18岁 1个粥样硬化斑块导致20%50%的管腔狭窄 冠脉受累长度10mm,随机分组,阿托伐他汀20mg /d n=178,瑞舒伐他汀 10mg/d n=172,基线 IVUS 生化检测,6个月 IVUS 生化检测,1个月 生化检测,3个月 生化检测,主要终点：斑块总体积（TAV）的变化百分比 次要终点：TAV的变化、PAV的变化、

32、病变最严重的10mm节段中TAV的变化、血脂水平自基线的变化百分比,Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,ARTMAP结果：瑞舒伐他汀显著减小斑块体积,Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.,亚洲人群，常规剂量,瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症； 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。,REACH 研究: 低剂量瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管滋养管的影响：一项前瞻性MRI临床研究,研究背景 多项研究证实强化他汀治疗可延缓或逆转动脉粥样硬化的进展，但少有研究既评估低剂量他汀逆转疾病的作用，又评估其对血管滋养管的影响 研究方法,Du et al, Presented at the American College of Cardiology meeting 2013. Poster 1184-369. 2013,MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；V